Por la cual se establecen los Manuales de Buenas Prácticas de Manufactura y las Guías de Inspección de Laboratorios o Establecimientos de Producción de medicamentos, para la obtención del Certificado de Cumplimiento de las Buenas Prácticas de Manufactura.

Objeto. La presente resolución tiene por objeto establecer los Manuales de Buenas Prácticas de Manufactura para Medicamentos incluidos los estériles contenidos en los Anexos No. 1 y 2 y los instrumentos para su verificación, contenidos en los Anexos No. 3 y 4, que hacen parte integral del presente acto administrativo.

Ámbito de aplicación. Lo dispuesto en la presente resolución y sus anexos serán de obligatorio cumplimiento por parte de los fabricantes de medicamentos ubicados en el territorio nacional o fuera de él, que se comercialicen en Colombia, en los procesos de fabricación y de control de calidad y para el Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos, INVIMA a quien corresponde expedir el Certificado de Cumplimiento de las Buenas Prácticas de Manufactura de medicamentos.

Manual de Buenas Prácticas de Manufactura para Medicamentos. Adáptese el "Manual de Buenas Prácticas de Manufactura para Medicamentos: Principios Fundamentales" contenido en el Anexo No. 1 del presente acto administrativo.

Manual de Buenas Prácticas de Manufactura para Medicamentos Estériles. Adóptese el "Manual de Buenas Prácticas de Manufactura para Medicamentos Estériles", contenido en el Anexo No. 2 del presente acto administrativo. Parágrafo. El Manual de Buenas Prácticas de Manufactura para Medicamentos Estériles contenido en el Anexo No. 2 es complementario del Anexo No. 1 referente al Manual de Buenas Prácticas de Manufactura para Medicamentos y por lo tanto para la certificación se deberán cumplir las disposiciones previstas en ambos Manuales. t- 6, ABR8,2016 RESOLUCIÓN NtAtÉRIC • ornialvt DE _016 HOJA No 3 de 127

Guía de inspección para laboratorios de medicamentos. Adóptese la Guía de Inspección de Laboratorios o establecimientos de Medicamentos "Guía de Inspección de Buenas Prácticas de Manufactura Farmacéutica que deben cumplir los fabricantes de medicamentos, basada en el Anexo 4 del Informe Técnico 37 de la OMS del TRS 908". contenida en el Anexo No. 3, el cual forma parte integral de la presente resolución, para la obtención del Certificado de Cumplimiento de las Buenas Prácticas de Manufactura, ante el Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentoey Alimentos, INVIMA, por parte de los laboratorios fabricantes de medicamentos que se produzcan en el país o se importen.

Guía de Inspección para Laboratorios de Medicamentos Estériles. Adóptese la Guía de Inspección de Buenas Prácticas de Manufactura Farmacéutica "Guía de Inspección de Buenas Prácticas de Manufactura Farmacéutica que deben cumplir los fabricantes de medicamentos estériles, basada en el Anexo 6 del Informe 45 del TRS 961 como complemento del Informe 37 de la OMS" contenida en el Anexo No. 4, el cual forma parte integral de la presente resolución, para la obtención del Certificado de Cumplimiento de las Buenas Prácticas de Manufactura, ante el Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos - INVIMA, por parte de los laboratorios fabricantes de medicamentos estériles que se produzcan en el país o se importen. Parágrafo. La Guía de Inspección para Laboratorios de Medicamentos Estériles contenido en el Anexo No. 4 es complementaria al Anexo No. 3 de la presente resolución, el cual hace referencia a la guía de inspección para laboratorios de medicamentos, por lo tanto al momento de la inspección se deberán observar las disposiciones previstas en ambas Guías.

Procedimiento para la obtención del Certificado de Buenas Práctícas de Manufactura de medicamentos. Para la obtención del Certificado de Buenas Prácticas de Manufactura de medicamentos se deberá adelantar el procedimiento previsto en el Decreto 549 de 2001 modificado por el Decreto 162 de 2004, o aquel que lo modifique o sustituya.

Dirección Técnica de los laboratorios fabricantes de medicamentos. La aplicación de las buenas prácticas de manufactura y de control de calidad de los medicamentos, deberá estar bajo la dirección técnica de un químico farmacéutico.

Vigilancia sanitaria, medidas sanitarias de seguridad, procedimientos y sanciones. El incumplimiento de lo dispuesto en la presente resolución, dará lugar a la aplicación, por parte del Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos - INVIMA, de las medidas sanitarias de seguridad y sanciones contenidas en el Decreto 677 de 1995 ola norma que lo modifique o sustituya.

Transitoriedad. Durante los tres (3) años siguientes contados a partir de la fecha de publicación del presente acto administrativo, se cumplirá lo dispuesto en las Resoluciones 3183 de 1995 y 1087 de 2001 término a partir del cual se deberán cumplir las disposiciones de los Anexos No. 1 y 3 de la presente resolución. Así mismo, durante los cinco (5) años siguientes contados a partir de la fecha de publicación del presente acto administrativo, se cumplirá lo dispuesto en el capítulo 17 del informe 32 de la OMS adoptado en la Resolución 3183 del 23 de agosto de 1995 término a partir del cual entrarán a regir los Anexos No. 2 y 4 de la presente resolución. Parágrafo. Los laboratorios de medicamentos podrán obtener el Certificado de Buenas Prácticas de Manufactura bajo el cumplimiento de los anexos que hacen parte integral de la presente resolución, según corresponda, antes de los términos aquí señalados, previa manifestación por escrito al INVIMA, adelantando el trámite de solicitud correspondiente ante ese Instituto. dk 6 ABR 2016 RESOLUCIÓN WM43 0001160 DE 2016 HOJA No 4 de 127

Vigencia y derogatorias. La presente resolución entrará a regir conforme a lo dispuesto en el artículo 11 de la misma y deroga las Resoluciones 3183 de 1995 y 1087 del 2001.

LNORO GAVIRIA URIBE e Salud y Protección Socia' r-5 ABR 2016 RESOLUCIÓN NÚMEROS C 001160 DE 2016 HOJA No 5 de 127 ANEXO No. 1 BUENAS PRÁCTICAS DE MANUFACTURA PARA,MEDICAMENTOS: PRINCIPIOS FUNDAMENTALES• CONTENIDO INTRODUCCIÓN CONSIDERACIONES GENERALES GLOSARIO GESTIÓN DE LA CALIDAD EN LA INDUSTRIA FARMACÉUTICA: FILOSOFÍA Y ELEMENTOS ESENCIALES 1. Garantía de calidad 2. Buenas Prácticas De Manufactura Para Medicamentos (BPM) 3. Saneamiento e Higiene 4. Calificación y validación 5. Quejas y Reclamos 6. Retiro de Productos del Mercado 7. Producción y análisis por contrato Generalidades El Contratante El Contratista El Contrato 8. Autoinspecciones y auditorias de calidad Aspectos de la auto inspección Equipo para la autoinspección Frecuencia de la auto inspección Reporte de la auto inspección Acciones de seguimiento Auditoria de calidad Auditoria y aprobación de proveedores 9. Personal Generalidades Personal Principal 10. Capacitación 11. Higiene personal 12. Instalaciones Generalidades Áreas accesorias Áreas de almacenamiento Áreas de pesado Áreas de producción Áreas de control de calidad 13. Equipos 14. Materiales Materias Primas Materiales de envase y empaque Productos intermedios y a granel Productos terminados Materiales rechazados, recuperados, reprocesados y retrabajados Productos Retirados del Mercado Productos devueltos Reactives y medios de cultivo Estándares de referencia - ABR RESOLUCIÓN NI:1~c80001160 DE 20 6 A No 6 de 127 Materiales de desecho Misceláneos

15. Documentación Generalidades Documentación Requerida Etiquetas Especificaciones y procedimientos de análisis Especificaciones para materias primas y materiales de envase - empaque Especificaciones para productos intermedios y a granel Especificaciones para productos terminados Formula Maestra Instrucciones de acondicionamiento (envase y empaque) Registro del procesamiento por lotes (BATCH RECORD) Registro del Batch Record de acondicionamiento Procedimientos operativos estándar (POE) y registros 16. Buenas prácticas en producción Generalidades Prevención de la contaminación cruzada o bacteriana durante la producción Operaciones de fabricación Operaciones de acondicionamiento 17. Buenas prácticas en control de calidad Control de las materias primas, productos intermedios a granel a granel y productos terminados Requisitos de los ensayos. Materias primas y de materiales de acondicionamiento. Controles en-proceso Producto terminado Revisión del registro de lote o batch record Estudios de estabilidad REFERENCIAS @ ABR 2013 RESOLUCIÓN NÚNIFJR(19 O o 01160 DE 2016 HOJA No 7 de 127 ri;:? INTRODUCCIÓN El primer proyecto de texto de la OMS en Buenas Prácticas De Manufactura (BPM) se preparó en 1967 por un grupo de consultores a petición de la Vigésima Asamblea Mundial de la Salud (resolución WHA20.34). Esta fue subsecuentemente presentada en la Vigésima primera Asamblea Mundial de la Salud bajo el título de "Proyecto de Requerimientos para las buenas prácticas de manufactura y control de calidad de medicamentos y especialidades farmacéuticas" y fue aceptado. El texto revisado fue discutido por el Comité de Expertos en Especificaciones para Preparaciones Farmacéuticas de la OMS en 1968 y publicado como anexo de su vigésimo segundo informe.

A continuación el texto se reproduce (con algunas modificaciones) en 1971 en el suplemento de la segunda edición de La Farmacopea Internacional. En 1969, cuando la Asamblea Mundial de la Salud recomendó la primera versión del Esquema de Certificación de la Calidad de Medicamentos objeto de Comercio Internacional de la OMS en la Resolución WHA22.50, se aceptó simultáneamente el texto de BPM como parte integral del Esquema. Las versiones revisadas de ambos documentos, el Esquema de Certificación y el texto de BPM fueron adoptados en 1975 por la Resolución WHA28.65. Desde entonces, el Esquema de Certificación ha sido extendido para incluir certificación de: - Productos veterinarios administrados a animales de producción de alimentos; - Materias primas para uso en formas farmacéuticas, cuando están sujetas al control por legislación en ambos, el Estado Miembro exportador y estado Miembro importador; - Información sobre seguridad y eficacia (resolución WHA41 18 1988). En 1992, los proyectos de norma de requerimientos para las BPM revisados fueron presentados en tres partes, de las cuales solo los correspondientes a las partes uno y dos están en este documento (1). "Gestión de la calidad en la industria farmacéutica: Filosofía y elementos esenciales", describe los conceptos generales de Garantía de calidad así como los principales componentes o subsistemas de las BPM, que articula las responsabilidad de la alta dirección, producción y control de calidad. Estas incluyen higiene, validación, auto inspección, personal, instalaciones, equipos, materiales y documentación. "Buenas prácticas en producción y control de calidad", provee orientaciones sobre las acciones a tomar separadamente por parte de la producción y por el personal de control de calidad para la implementación de los principios generales de garantía de calidad. Estas dos partes fueron subsecuentemente suplementadas por lineamientos adicionales, los cuales son parte integral de estas buenas prácticas de manufactura de medicamentos.

Todos estos textos están disponibles en la página web de la Organización Mundial de la Salud. (http://www.who. int) Avances considerables en BPM han tenido lugar durante años intermedios, e importantes documentos nacionales e internacionales, incluyendo nuevas revisiones, han aparecido (2, 3, 4, 5). De aquí la necesidad de revisar los principios generales e incorporar el concepto de validación. CONSIDERACIONES GENERALES Los Productos con registro sanitario (con autorización de comercialización) podrán ser manufacturados solamente por establecimientos farmacéuticos que se encuentren certificados con BPM vigente (o titulares de una autorización de manufactura) cuyas actividades estén regularmente inspeccionadas por las autoridades nacionales competentes. -5 BR 2116 RESOLUCIÓN Númtik9 001160 DE 2016 HOJA No 8 de 127 Esta guía de BPM debe ser usada como estándar para justificar el estado de BPM, el cual constituye uno de los elementos para el Esquema de Certificación de la OMS sobre la Calidad de los Medicamentos objeto de Comercio Internacional, a través de la evaluación de las solicitudes de autorización de fabricación así como las bases para la inspección de los laboratorios farmacéuticos. Puede ser usado también como material de capacitación para funcionarios gubernamentales encargados de la inspección de medicamentos, así como para el personal de producción, control de calidad y garantía de calidad en la industria. Esta guía es aplicable a las operaciones de manufactura de medicamentos en su forma farmacéutica final, incluyendo procesos a gran escala en hospitales y la preparación de suministros para uso en ensayos clínicos. Las buenas prácticas indicadas más abajo deben ser consideradas guías generales, esta guía como un todo no cubre aspectos de seguridad para el personal involucrado en la fabricación o protección ambiental: estos están normalmente regidos por legislación nacional.

Un nuevo concepto de análisis de riesgo relativo a la producción y a la seguridad del personal es también nuevamente recomendado (Anexo 7 del Informe 37 de la OMS). El fabricante debe garantizar la seguridad de los trabajadores y tomar las medidas necesarias para prevenir la contaminación del medio ambiente de conformidad con la legislación vigente en la materia. Deben ser usadas las denominaciones comunes internacionales (DCI), para sustancias farmacéuticas designadas por la OMS cuando estén disponibles junto con otros nombres designados. GLOSARIO Las definiciones dadas abajo aplican a los términos usados en esta guía. Estos pueden tener distintos significados en otros contextos. Ingrediente Farmacéutico Activo (IFA): Cualquier sustancia o mezcla de sustancias destinadas a ser usadas en la fabricación de una forma de dosificación farmacéutica, y que cuando se utiliza así, se transforma en un ingrediente activo de esa forma de dosificación. Dichas sustancias son destinadas a inducir actividad farmacológica u otro efecto directo en el diagnóstico, cura mitigación, tratamiento o prevención de enfermedad o para afectar la estructura y funcionamiento del cuerpo. Esclusa: Un espacio cerrado, con dos o más puertas, las cuales están interpuestas entre dos o más cuartos, por ejemplo con diferentes grados de limpieza, con el propósito de controlar el flujo de aire entre estos cuartos cuando es necesario acceder a estos. Una esclusa está diseñada para ser usada ya sea por personal, elementos y/o equipos. Persona autorizada: Persona reconocida por la autoridad regulatoria nacional que tiene la responsabilidad de asegurar que cada lote de producto terminado, ha sido manufacturado, probado y aprobado para su liberación de acuerdo con las leyes y regulaciones vigentes en ese país. Lote: Una definida cantidad de materia prima, material de envasado, o producto procesado en un proceso simple o en una serie de procesos de tal manera que se espera que sea homogéneo. En algunas ocasiones será necesario dividir el lote en sub lotes, los cuales luego serán integrados para formar un lote final homogéneo.

En el caso de una esterilización terminal, el tamaño del lote será determinado por la capacidad de la autoclave. En manufactura continua, el lote debe corresponder a una fracción definida de la producción, caracterizada por su establecida homogeneidad. El tamaño del lote puede ser definido ya sea como una cantidad fija o como la cantidad de producida en un intervalo de tiempo. Número de lote: Una combinación de números y/o letras distintiva, que identifica unívocamente un lote en sus etiquetas, sus registros de lotes y sus correspondientes certificados de análisis, etc. -6 ABR 2016 RESOLUCIÓN NÚME100001160 DE 2016 HOJA No 9 de 127 Registro de lote: Todos los documentos asociados con la manufactura de un lote de producto a granel o producto terminado. Estos proveen un historial de cada lote de producto y todas las circunstancias pertinentes a la calidad del producto final. Producto a granel: Cualquier producto que ha completado todas las etapas de proceso de fabricación, sin incluir el envase final. Calibración: Conjunto de operaciones que establecen, bajo condiciones específicas, la relación entre valores indicados por un instrumento o sistemas de medida (usualmente peso), registro y control, o los valores representados por un material de medida y los correspondientes valores conocidos como patrones de referencia. Deben establecerse los límites de aceptabilidad para los resultados de las mediciones. La calibración deben cubrir al menos las condiciones de trabajo a ser utilizadas. Área limpia: Un área que cuente con un control ambiental definido de partículas y contaminación microbiana, construido y usado de tal manera que se reduzca la introducción, generación y retención de contaminantes dentro de esta área.

Consignación (o envío): Cantidad de un producto farmacéutico (s), producido por un fabricante y suministrado en un momento, en respuesta a una petición u orden particular. Un envío puede comprender uno o más envases o empaques y podrá incluir material perteneciente a más de un lote. Contaminación: La introducción no deseada de impurezas de naturaleza química o biológica, o de material externo, dentro o sobre la materia prima, o producto intermedio durante la producción, muestreo empaque o reempaque, almacenamiento o transporte. Operación Crítica: Toda operación que durante el proceso que pueda causar variación en la calidad del producto farmacéutico. Contaminación cruzada: Contaminación, de una materia prima, producto intermedio o producto terminado con otro material de partida o producto durante la producción. Producto terminado: Un producto que ha sido sometido a todas las etapas de manufactura, incluyendo su empaque, envase y empaque final. Control "en proceso": Controles realizados durante la producción, con el fin de monitorear y si es necesario ajustar el proceso para garantizar que el producto este conforme a sus especificaciones. El control del ambiente o los equipos debe considerarse también parte del control en proceso. Producto intermedio: Producto parcialmente procesado, que debe someterse a otros procesos antes de convertirse en producto a granel. Parenterales de gran volumen: Soluciones estériles destinadas a aplicación parenteral con un volumen mayor a 100 mL envasado en un envase final Manufactura: Todas las operaciones de compra de materiales y productos, producción, control de calidad, liberación, almacenamiento y distribución de un producto farmacéutico y sus respectivos controles. Fabricante: Compañía que lleva a cabo operaciones tales como producción, empaque re- empaque, etiquetado, re etiquetado de medicamentos.

Autorización de comercialización (registro sanitario): Documento legal emitido por la autoridad sanitaria competente, que establece detalladamente la composición y formulación del producto y las especificaciones de las Farmacopeas oficiales vigentes en Colombia u - 6 ABR 2016 RESOLUCIÓN NI:INTLOROO 0011 60 DE 2016 HOJA No 10 de 127 otras especificaciones reconocidas de sus ingredientes y del producto terminado en sí mismo e incluye información detallada de su empaque, etiqueta y vida útil. Formula maestra: Documento o conjunto de documentos que especifican las materias primas, sus cantidades y sus materiales de empaque, estos junto con la descripción del proceso y precauciones requeridas para producir una cantidad específica de producto final, así como las instrucciones del proceso, incluyendo las de los controles de proceso. Registro maestro: Documento o conjunto de documentos que sirven como base de la documentación de los lotes (registro de lote en blanco). Envase y Empaque: Todas las operaciones, incluyendo el llenado y etiquetado, por los que un lote de producto a granel debe pasar para convertirse en producto terminado. El llenado de un producto estéril bajo condiciones asépticas o un producto destinado a ser esterilizado finalmente, no deberá normalmente ser considerado parte del empaque. Material de envase y empaque: Cualquier material, incluido material impreso, empleado en el envase y empaque de un producto farmacéutico, pero excluyendo cualquier embalaje exterior utilizado para transporte o envió. Los materiales de envase y empaque se conocen como primarios o secundarios de acuerdo así estos estarán destinados a estar o no, en contacto directo con el producto. Producto farmacéutico: Cualquier material o producto destinado para uso humano o veterinario, presentado en su forma de dosificación final, o como material de partida para su uso en dicha forma de dosificación final, que está sujeto a controles por parte de legislación farmacéutica en el estado importador y/o estado exportador.

Producción: Todas las operaciones involucradas en la preparación de medicamentos, desde la recepción de materiales, como el procesado, envase, empaque y re empaque, etiquetado y re etiquetado, hasta la obtención del producto final. Calificación: Acción de comprobación que cualquier instalación, sistemas y equipos trabajan correctamente y en realidad conducen a resultados esperados. El significado del término "validación" es ocasionalmente extendido para incorporar el concepto de calificación. Cuarentena: Estado en el cual, materias primas o empaques, productos intermedios, gráneles, o productos terminados son aislados físicamente o por algún otro medio efectivo mientras se toma decisión de su liberación, rechazo o reproceso. Conciliación: Comparación entre las cantidades teóricos y las cantidades actuales. Recuperación: La introducción en forma total o parcial de los lotes anteriores (o de re- destilado de solventes y productos similares), de una calidad requerida en otro lote, en una etapa definida del proceso de manufactura. Incluyéndola remoción de impurezas para obtener una sustancia pura o la recuperación de materiales usados, para su uso por separado. Reprocesado: El sometimiento total o parcial de un lote de un producto en proceso, producto intermedio o producto a granel de un solo lote a un paso previo en el proceso de manufactura validado debido a un incumplimiento en las especificaciones predeterminadas. Retrabajo o reelaboración: Sometimiento de un producto en proceso o intermedio o producto terminado de un lote a un proceso alterno de manufactura debido a su incumplimiento en las condiciones preestablecidas. El retrabajo es un suceso inesperado y no está pre aprobado como parte de la autorización de comercialización.