Por la cual se establecen los Manuales de Buenas Prácticas de Manufactura y las Guías de Inspección de Laboratorios o Establecimientos de Producción de medicamentos, para la obtención del Certificado de Cumplimiento de las Buenas Prácticas de Manufactura.

Las condiciones de partículas dadas en la Tabla 1 para el Grado A "en operación" deben ser mantenidas en la zona inmediatamente alrededor del producto siempre que el producto o el recipiente abierto este expuesto al ambiente. La prueba de "recuperación" debe demostrar un cambio en la concentración de partículas por un factor de 100 dentro del tiempo establecido (ISO 14664). 4.7.6 Para demostrar el control de la limpieza de las distintas áreas limpias durante la operación, ellas deben ser monitoreadas para detectar la 6 ABR 2C16 RESOLUCIÓN NÚMEMil 1. 001160 DE 2016 HOJA No 51 de 127 Cumplimiento de las Bueni4Prácticas de Manufactura" contaminación de partículas y microorganismos en el ambiente. Además de la clasificación "en reposo" y "en operación", las partículas en el aire deben ser monitoreadas periódicamente "en operación" en locaciones críticas. El plan de muestreo no necesita ser el mismo usado para la clasificación. Las ubicaciones y los tamaños de muestreo deben ser determinados en base de una evaluación de los procesos y del riesgo de contaminación. 4.7.7 El monitoreo de las áreas Grado C y D en operación debe ser realizado de acuerdo con los principios de administración del riesgo. Los requerimientos y los límites de alerta/acción dependerán de la naturaleza de las operaciones realizadas, pero el "periodo de limpieza (tiempo de recuperación)" recomendado debe ser alcanzado. 4.7.8 Otras características tales como la temperatura y la humedad relativa dependen del producto y de la naturaleza de las operaciones realizadas. Estos parámetros no deben interferir con los estándares de limpieza definidos. 4.7.9 Ejemplos de operaciones realizadas en varios grados son dados en la Tabla 2 (ver también secciones 4.12 — 4.20) Tabla 2. Ejemplos de las operaciones realizadas en varios orados. A Llenado de productos cuando haya riesgo inusual.

Todos los • arenterales Preparación de soluciones cuando haya riesgo inusual. Llenado de • roductos no •arenterales. Preparación de soluciones y componentes para su subsecuente llenado A Pre•aración llenado asé .tico Pre • r. uí •- I - - r fil r • s Mani • ulación de com sonentes des. ués de su lavado 4.8 La limpieza microbiológica de las áreas Grados A a D en operación debe ser monitoreada. Cuando se realicen operaciones asépticas, el monitoreo debe ser frecuente, usando métodos tales como placas de sedimentación, muestreo volumétrico de aire y muestreo de superficies (por ejemplo, isopos y placas de contacto). Los métodos de muestreo usados en la operación no deben interferir con el área de protección. Los resultados del monitoreo deben ser considerados cuando se revisa la documentación del lote para la liberación del producto terminado. Las superficies y el personal deben ser monitoreados después de las operaciones críticas. Adicionalmente el monitoreo microbiológico es también requerido en operaciones fuera de la producción, por ejemplo, después de la validación de los sistema de limpieza y sanitización. 4.9 Los niveles de detección de la contaminación microbiana deben ser establecidos con el propósito de definir los límites de alerta y de acción y el monitoreo de las tendencias de la limpieza del ambiente de las instalaciones. Los limites expresados en unidades formadoras de colonia (UFC) para el monitoreo microbiológico de las áreas limpias en operación son dadas en la Tabla 3. Los métodos de muestreo y valores numéricos incluidos en la tabla no tienen la intención de presentar especificaciones, sino son de información únicamente.

Límites recomendados para contaminación microbiológicaa - 6 ABR 2016 RESOLUCIÓN NÚMERO:i r- 001160 DE 2016 HOJA No 52 de 127 A <1 <1 <1 <1 B 10 5 5 5 C 100 50 25 D 200 100 50 UFC: Unidades formadoras de colonia a: Son limites promedio b : Las placas de sedimentación deben ser expuestas máximo 4 horas 4.10 Se deben establecer los límites de alerta y acción apropiados para los resultados de control de partículas y el control microbiológico. Si se exceden los límites de acción o se identifica una tendencia en los límites de alerta, debe iniciarse una investigación y se deben tomar las acciones correctivas apropiadas, según lo estipulado en los procedimientos de operación. 4.11 Los grados de las áreas tal como se especifica en las secciones 4.12 a 4.20 deben ser seleccionados por el fabricante sobre la base de la naturaleza de las procesos de operación que son realizados y sus validaciones (por ejemplo, medios de llenado aséptico u otros tipos de simulaciones de proceso) se utiliza para establecer los tiempos de espera del procesos y la duración máxima del llenado. La determinación de un entorno del área de proceso adecuado y el plazo debe basarse en la contaminación microbiana (carga biológica) encontrada. Productos esterilizados terminalmente 4.12 Los Componentes y la mayoría de los productos deben estar alistados en al menos un ambiente de Grado D para asegurar una baja biocarga microbiana y el recuento de partículas antes de la filtración y la esterilización.

Cuando el producto está en riesgo inusual de contaminación microbiana (por ejemplo, debido a que favorece activamente el crecimiento microbiano, porque debe ser mantenido durante un largo período antes de la esterilización, o porque es necesariamente procesado y principalmente en recipientes o tanques abiertos), la preparación generalmente debe hacerse en un ambiente Grado C. 4.13 El llenado de productos para la esterilización terminal por lo general se debe realizar por lo menos en un ambiente Grado C. 4.14 Cuando el producto está en riesgo inusual de contaminación por el medio ambiente (por ejemplo, debido a que la operación de llenado es lenta, los contenedores son de cuello grande, son productos de administración parenteral o necesariamente expuestos durante más de unos pocos segundos antes del sellado), el llenado se debe hacer en una área grado A con al menos un entorno Grado C. 4.15 La preparación y el llenado de ungüentos, cremas, suspensiones y emulsiones generalmente se debe hacer en un ambiente Grado C antes de la esterilización terminal. Preparación aséptica 4.16 Los componentes después de lavados deben tratarse al menos un ambiente Grado D. La manipulación de materias primas y componentes estériles, a menos que se sometan a esterilización o filtración a través de un filtro de retención de 6 ABR 2[19 RESOLUCIÓN NÚM6SIfl 001160 DE 2016 HOJA No 53 de 127 microorganismo durante el proceso, debe llevarse a cabo en áreas Grado A con un entorno Grado E 4.17 La preparación de las soluciones que han de ser esterilizadas por filtración durante el proceso deben llevarse a cabo en áreas Grado C (a no ser que se utilice un sistema cerrado, en cuyo caso un entorno grado D puede ser justificable).

Si no es esterilizada por filtración (por lo tanto una manipulación aséptica) la preparación de materiales y productos debe llevarse a cabo en ambiente Grado A con un entorno Grado B. 4.18 La manipulación y el llenado de los productos preparados asépticamente, así como el manejo de equipo estéril expuesto, deben llevarse a cabo en un ambiente Grado A con un entorno Grado B. 4.19 La transferencia de recipientes parcialmente cerrados, tal como se utiliza en la liofilización, antes de completarse el taponado, debe llevarse a cabo ya sea en un ambiente Grado A con un entorno grado B o en bandejas de transferencia selladas, en un entorno de grado B. 4.20 La preparación y el llenado de ungüentos, cremas, suspensiones y emulsiones estériles debe llevarse a cabo en un ambiente Grado A con un entorno grado B cuando el producto está expuesto y no es filtrado posteriormente. Procesamiento 4.21 Se deben tomar las precauciones para reducir al mínimo la contaminación durante todas las etapas del proceso, incluyendo las etapas antes de la esterilización. 4.22 Las preparaciones que contienen microorganismos vivos no deben ser realizadas ni los recipientes deben ser llenados en las áreas utilizadas para el procesamiento de otros medicamentos. 4.23 La validación del proceso aséptico debe incluir una prueba de simulación de proceso utilizando un medio nutritivo (llenado de medios). La selección del medio nutritivo debe hacerse con base en la forma de farmacéutica del producto y la no selectividad, la traslucidez, la concentración y la idoneidad para la esterilización del medio nutritivo. 4.24 La prueba de simulación de proceso aséptico debe imitar lo más estrechamente posible las etapas de fabricación asépticas de rutina, excepto cuando la actividad puede dar lugar a cualquier tipo de contaminación microbiana potencial. 4.25 Los ensayos de simulación de proceso aséptico se deben realizar como parte de la validación mediante la ejecución de tres corridas de simulación consecutivas satisfactorias.

Estas pruebas deben repetirse a intervalos definidos y después de cualquier modificación significativa en el sistema de calefacción, ventilación y aire acondicionado (HVAC), equipo o proceso. Las pruebas de simulación de proceso aséptico deben incorporar actividades e intervenciones que suelen ocurrir durante la producción normal, así como la situación del peor caso. Las pruebas de simulación de proceso aséptico deben ser representativas de cada turno y cambio de turno para atender las funciones relacionadas con el tiempo y en funcionamiento. Cuando no se han realizado modificaciones significativas podrán ejecutarse periódicamente la simulación con una corrida. - 3 Al; 2016 u c. 001160 DE 2016 RESOLUCIÓN NÚNIkliCr HOJA No 54 de 127 4.26 El número de los recipientes utilizados para los medios de llenado debe ser suficiente para permitir una evaluación válida. Para lotes pequeños el número de recipientes para la prueba de llenado de medios debe ser por lo menos ser igual al tamaño de lote de producto. El objetivo debe ser el crecimiento cero y se debe aplicar lo siguiente: • Cuando se llena menos de 5.000 unidades, no se debe detectar unidades contaminadas. • Al llenar 5000-10 000 unidades: - Una unidad contaminada debe resultar en la investigación, incluyendo la consideración de una repetición del medio de llenado; - Dos unidades contaminadas se consideran motivo de revalidación después de la investigación; • Al llenar más de 10 000 unidades: - Una unidad contaminada debe resultar en una investigación; - Dos unidades contaminadas se consideran motivo de revalidación después de la investigación. 4.27 Para cualquier tamaño validado, se debe investigar los incidentes intermitentes de contaminación microbiológica que pueden ser indicativo de la contaminación de bajo nivel.

La Investigación de fallas graves deben incluir el impacto potencial sobre la garantía de esterilidad de los lotes fabricados desde el último llenado de medio exitoso (llenado aséptico). 4.28 Se debe tener cuidado para asegurar que cualquier validación no comprometa los procesos. 4.29 Las fuentes de agua, equipos de tratamiento de agua y el agua tratada deben ser controlados regularmente para productos químicos, contaminación biológica y contaminación con endotoxinas para asegurar que el agua cumple con las especificaciones necesarias para su uso. Deben mantenerse registros de los resultados de los monitoreos y cualquier acción tomada. 4.30 Las actividades en áreas limpias, especialmente cuando las operaciones asépticas están en curso, deben mantenerse al mínimo y el movimiento de personal debe ser controlado y metódico, a fin de evitar el vertimiento excesivo de partículas y organismos debido a la actividad más vigorosa. En la medida de lo posible, el personal debe ser excluido de las áreas grado A. La temperatura y la humedad del ambiente no debe ser tan altas debido a la naturaleza de las prendas usadas y para reducir el riesgo de contaminación liberada del personal. 4.31 La presencia de los recipientes y materiales susceptibles de generar fibras debe reducirse al mínimo en áreas limpias y evitar por completo cuando el trabajo aséptico está en curso. 4.32 Los componentes, recipientes de productos a granel y equipos deben ser manejados después del proceso de limpieza final, de tal forma que se garantice que no se contaminen de nuevo.

La etapa de procesamiento de los componentes, así como los contenedores de productos a granel y equipos, deben estar debidamente identificados. 4.33 El intervalo entre el lavado y el secado y la esterilización de los componentes, recipientes de producto a granel y equipos, así como entre la esterilización y el uso, - 6 ABR 2016 RESOLUCIÓN NÚNIRRCO 001160 DE 2016 HOJA No 55 de 127 debe ser lo más corto posible y sujetos a ,un apropiado límite de tiempo, adecuado a las condiciones de almacenamiento vali'd'adas. 4.34 El tiempo entre el inicio de la preparación de una solución y su esterilización o filtración a través de un filtro de retención de bacterias debe ser tan corto como sea posible y sin demoras evitables. Un tiempo máximo admisible se debe establecer para cada producto teniendo en cuenta su composición y el método prescrito de almacenamiento. 4.35 Cualquier gas que se utilice para purgar una solución o recubrir (espacio de cabeza) un producto se debe pasar a través de un filtro esterilizante y la esterilidad debe ser demostrada y monitoreada. 4.36 La biocarga debe ser monitoreada antes de la esterilización. Deben haber límites de contaminación de trabajo inmediatamente antes de la esterilización, que estén relacionados con la eficiencia del método a utilizar. El análisis de la biocarga se debe realizar en cada lote tanto para los productos llenados asépticamente como para los productos esterilizados terminalmente. Cuando se fijen parámetros de esterilización de sobremuerte para productos esterilizados terminalmente, la carga biológica puede ser monitoreada solamente a intervalos regulares adecuados. Para los sistemas de liberación paramétrica, el ensayo de carga biológica se debe realizar en cada lote y se considera como una prueba en proceso. En su caso, el nivel de endotoxinas debe ser monitoreado.

Todas las soluciones, en particular, las soluciones de gran volumen, se deben pasar a través de un filtro de retención de microorganismos, si es posible situados inmediatamente antes del llenado. 4.37 Los componentes, recipientes de producto a granel, equipos y otros artículos necesarios en el área limpia donde el trabajo aséptico esta curso, deben ser esterilizados y siempre que sea posible pasar al área a través de esterilizadores de doble puerta empotrados en la pared. Otros procedimientos que impidan la introducción de contaminación pueden ser aceptables en algunas circunstancias. 4.38 La eficacia de todo procedimiento nuevo debe ser validada y la validación debe repetirse a intervalos regulares o cuando cualquier cambio significativo se produzca en el proceso o en el equipo. 5. ESTERILIZACIÓN 5.1 Cuando sea posible los productos deben ser esterilizados terminalmente por calor (húmedo o seco) en su contenedor final. Donde no sea posible realizar esterilización terminal por calor ya sea por inestabilidad de la formulación o incompatibilidad del tipo de envase (necesaria para la administración del producto, p. ej. frascos gotero de plástico para gotas de ojos), se debe tomar la decisión de usar un método alternativo a la esterilización terminal siguiendo la filtración y/o el proceso aséptico. 5.2 La esterilización se puede realizar por calor húmedo o seco, por irradiación con radiación ionizante (aclarando que la radiación ultravioleta no es normalmente considerada un método de esterilización), por óxido de etileno (u otro gas esterilizante adecuado), o por filtración con el subsecuente llenado aséptico de los envases finales estériles. Cada método posee ventajas y desventajas. Donde sea posible y práctico la esterilización por calor debe ser el método de elección.

En cualquier caso el método de esterilización debe estar en concordancia a la autorización de comercialización (registro sanitario) y de manufactura. - 6 ABR 2:16 RESOLUCIÓN NÚNILIpti c. n01160 DE 2016 HOJA No 56 de 127 5.3 La contaminación microbiana de materias primas debe ser mínima y su biocarga debe ser monitoreada antes de su esterilización. Se incluyen requerimientos de calidad microbiológica cuando por el monitoreo se encuentra que deben ser establecidos. 5.4 Todos los procesos de esterilización deben ser validados. Debe prestarse particular atención cuando el método de esterilización adoptado no está de acuerdo a los estándares establecidos en las farmacopeas oficiales en Colombia o los estándares nacionales, o cuando sea usado para preparaciones que no sean simples soluciones acuosas o soluciones oleosas, por ejemplo suspensiones coloidales. 5.5 Antes de que cualquier proceso de esterilización sea adoptado, su idoneidad para el producto y su eficacia en alcanzar las condiciones de esterilización deseadas en todas las partes del tipo de carga a ser procesada deben ser demostradas por mediciones físicas e indicadores biológicos cuando sea apropiado. La validez del proceso debe ser verificada en intervalos programados, por lo menos una vez al año y cuando se haga un cambio significativo en el proceso o en los equipos. Debe mantenerse registro de este proceso y de los resultados. 5.6 Para una efectiva esterilización todos los materiales deben ser sometido al tratamiento requerido y el proceso debe ser diseñado para garantizar que estos sea alcanzado. 5.7 Los indicadores biológicos deben ser considerados solo como método adicional de monitoreo del proceso de esterilización. Estos deben ser almacenados y usados de acuerdo a las instrucciones del fabricante, y su calidad verificada con controles positivos.

Si los indicadores biológicos son usados, se deben tomar estrictas precauciones para evitar la transferencia de cualquier contaminación microbiana de ellos. 5.8 Debe haber medios claros para diferenciar los productos que han sido esterilizados de aquellos que no lo están. Cada canasta, bandeja u otro contenedor de transporte debe estar claramente etiquetado con el nombre del material, su número de lote y la indicación de si está o no esterilizado. Los indicadores tales como cinta de autoclave pueden ser usados donde sea apropiado para indicar si un lote o sub lote ha pasado o no por el proceso de esterilización, pero estos no dan indicación confiable que el lote o sublote es en verdad estéril. 5.9 Para todos los procesos de esterilización se deben establecer los patrones de carga validados. 5.10 Los registros de esterilización deben estar disponibles por cada ciclo de esterilización. Estos deben ser aprobados como parte del procedimiento de liberación de cada lote. 6. ESTERILIZACIÓN TERMINAL Esterilización por calor 6.1 Cada ciclo de esterilización térmica debe ser registrado mediante equipos apropiados, y con la debida precisión y exactitud, como por ejemplo en una tabla de tiempo/temperatura con una escala de tamaño adecuada (impresa). La temperatura - 6 ABR 2016 RESOLUCIÓN NÚNWARC 00 1 160 DE 2016 HOJA No 57 de 127 debe registrarse mediante una sonda colocaila,en el punto más frío de la carga o de la cámara cargada, habiéndose determinado este punto durante la validación; preferiblemente la temperatura debe ser verificada, comparándola con otra temperatura tomada mediante otra sonda independiente colocada en la misma posición. La mencionada tabla de tiempo/ temperatura, o bien una fotocopia de la misma, debe formar parte del registro del lote y debe ser aprobada como parte del procedimiento de liberación de lote.

Puede emplearse también indicadores químicos o biológicos, pero éstos no deben reemplazar a los controles efectuados por medios físicos. 6.2 Se debe dejar transcurrir suficiente tiempo para que toda la carga alcance la temperatura requerida antes de empezar a medir el tiempo de esterilización. Para cada tipo de carga debe determinarse dicho tiempo. 6.3 Luego de la fase de alta temperatura de un ciclo de esterilización térmica, se deben tomar precauciones para evitar que una carga esterilizada se contamine durante el enfriamiento. Cualquier líquido o gas de enfriamiento que toma contacto con el producto debe esterilizarse y su esterilidad debe demostrarse y monitorearse. Esterilización por calor húmedo 6.4 Debe monitorearse durante el proceso la temperatura y la presión. Normalmente el instrumento que registra la temperatura debe ser independiente del utilizado para el control y las tablas de registro. Donde sean usados sistemas de monitoreo y control automático para estas aplicaciones, estos deben ser validados para asegurar que los requerimientos críticos del proceso son alcanzados. Las fallas del sistema y del ciclo de esterilización deben ser registradas por el sistema y observadas por el operador. Las lecturas del indicador de temperatura independiente deben ser revisadas rutinariamente contra la lectura mostrada en las tablas durante el periodo de esterilización. Para los esterilizadores equipados con un punto de drenaje en la parte inferior, podría ser necesario registrar la temperatura de esta parte durante el periodo de esterilización. Deben existir regulares pruebas de fugas en la cámara cuando la fase de vacío hace parte del ciclo. 6.5 Los elementos a ser esterilizados, excepto los productos en envases herméticamente cerrados, deben envolverse en un material que permita la eliminación del aire y la penetración de vapor, pero que impida la recontaminación después de la esterilización. También pueden ser usados las autoclaves especialmente diseñadas con contenedores de acero inoxidable, que permiten la entrada del vapor y la salida del aire.

Todas las partes de la carga deben estar en contacto con el agua o el vapor saturado a la temperatura requerida y por el tiempo requerido. 6.6 El vapor limpio usado para la esterilización debe cumplir con parámetros de caridad química, microbiológica y se debe realizar análisis de endotoxinas y análisis físicos del vapor en su fase condensada tales como sobre calentamiento, y gases no condensables, y el contenido de aditivos no puede superar un nivel que pueda ser causa de contaminación del producto o del equipo. El vapor usado para la esterilización debe ser analizado regularmente." De acuerdo con la monografía de la farmacopea oficial en Colombia, tomada como referencia. Esterilización por calor seco 6.7 La esterilización por calor seco puede ser apropiada para productos como líquidos no acuosos o polvos secos. - 6 ABR 2016 HOJA No 58 de 127 1^ RESOLUCIÓN NÚNIklaCti00 11 60 DE 2016 El proceso usado debe incluir la circulación de aire dentro de la cámara y el mantenimiento de una presión positiva para prevenir la entrada de aire no estéril. El aire suministrado debe ser pasado por un filtro que retenga microorganismos (por ejemplo, filtro HEPA). Si el proceso de esterilización con calor seco tiene por objeto también la eliminación de pirógenos, como parte de la validación deben efectuarse pruebas de endotoxinas. Esterilización por radiación 6.8 La esterilización por radiación se usa principalmente para la esterilización de materiales y productos sensibles al calor. Debido a que muchos medicamentos y algunos materiales de envasado son sensibles a la radiación, se permite emplear éste método cuando la ausencia de efectos nocivos sobre el producto ha sido confirmada experimentalmente.

La radiación ultravioleta no es un método aceptable de esterilización terminal. 6.9 Si la esterilización por radiación ha sido realizada por un contratista externo, el fabricante es responsable de asegurar que los requerimientos de la sección 6.8 se cumplan y que el proceso de esterilización sea validado. 6.10 Durante el proceso de esterilización la dosis de radiación debe ser medida. Los dosímetros usados para este propósito deben ser independientes de los usados para emitir la dosis de radiación y deben indicar una medida cuantitativa de la dosis recibida por el producto mismo. Los dosímetros deben insertarse en la carga en número adecuado, y suficientemente cercanos unos a otros para asegurar que haya un dosímetro en la cámara en todo momento. Cuando se trata de dosímetros plásticos, deben emplearse dentro del tiempo límite de su calibración. Debe verificarse las absorbancias del dosímetro poco después de su exposición a la radiación. Los indicadores biológicos pueden emplearse solamente como un control adicional. Los discos de colores sensibles a la radiación pueden usarse para distinguir entre los envases que han sido sometidos a la radiación y aquellos que no; dichos discos no son indicadores de una esterilización adecuada. La información obtenida debe formar parte del registro del lote. 6.11 En los procedimientos de validación se debe asegurar que se tengan en cuenta los efectos de las variaciones en la densidad de los paquetes y materiales. 6.12 Los materiales deben manipularse de tal forma que se evite la confusión entre los materiales que han sido irradiados y los que no. Cada recipiente debe contar con un sensor de radiación que indique que ha sido sometido al tratamiento con radiación. 6.13 La dosis total de radiación debe administrarse dentro de un lapso preestablecido.

Esterilización por gases 6.14 La esterilización por gases y fumigantes debe ser usada solamente en productos terminados cuando no haya otra alternativa disponible. 6.15 Varios gases y fumigantes pueden ser usados para la esterilización (p. Ej. Óxido de etileno y vapor de peróxido de hidrogeno). El óxido de etileno debe ser usado solamente cuando ningún otro método sea posible. Durante el proceso de validación se debe demostrar que el gas no tiene ningún efecto dañino en el producto y que las - 6 ABR 2016 RESOLUCIÓN NÚMESOG C O 01 1 60DE 2016 HOJA No 59 de 127 Inspección de Laboratorios o Establecimientos de Próducción de medicamentos, para la obtención del Certificado de condiciones y el tiempo permitido para la desgasificación es tal que se reduce cualquier cantidad de gas residual y los productos derivados de su reacción a un límite aceptable para el tipo de producto o material concerniente. Estos límites deben ser incorporados en las especificaciones. 6.16 El contacto directo entre el gas y los microrganismos es esencial; se debe tomar precauciones para evitar la presencia de microorganismos que se depositan en los materiales tales como formas cristalinas o proteínas deshidratadas. La naturaleza y cantidad del material de envase puede afectar significativamente el proceso. 6.17 Antes de ser expuesto al gas, el material debe llevarse a equilibrio con la humedad y temperatura requerida para el proceso. Este requerimiento debe ser balanceado contra la necesidad de minimizar el tiempo de espera antes de la esterilización. 6.18 Cada ciclo de esterilización debe ser monitoreado con los adecuados indicadores biológicos, usando la cantidad adecuada de piezas distribuida en toda la carga.

La información obtenida debe hacer parte del registro de lote. 6.19 Los indicadores biológicos deben ser almacenados y usados de acuerdo a las instrucciones del fabricante y su desempeño verificado con controles positivos. 6.20 Por cada ciclo de esterilización, los registros deben cubrir el tiempo del ciclo completo, así como la presión, temperatura y humedad dentro de la cámara durante el proceso y la concentración del gas. La presión y la temperatura deben ser registradas en las respectivas tablas a través del ciclo. La información obtenida debe hacer parte del registro de lote. 6.21 Después de la esterilización, la carga debe ser almacenada de una manera controlada en condiciones de ventilación que permitan que la concentración de gas residual y que los productos de reacción bajen a los niveles permitidos. Este proceso debe ser validado. 7.

PROCESAMIENTO ASÉPTICO Y ESTERILIZACIÓN POR FILTRACIÓN 7.1 El objetivo del procesamiento aséptico es mantener la esterilidad de un producto que ha sido conformado por varios componentes, los cuales han sido esterilizados por alguno de los métodos arriba mencionados (sección 5 y 6). 7.2 Las condiciones de operación deben ser tales que se prevenga la contaminación por microorganismos. 7.3 Con el fin de mantener la esterilidad de los componentes y el producto durante el procesamiento aséptico, debe prestarse cuidadosa atención a lo siguiente: - ambiente; - personal; - superficies criticas; esterilización de envases/cierres y procesos de transferencia; - periodo máximo de espera de un producto antes de su llenado en su recipiente final; y el filtro esterilizador. 7.4 Ciertas soluciones y líquidos que no pueden ser esterilizados en su contenedor final pueden ser filtrados a través de un filtro de tamaño de poro nominal de 0.22 micras 6 ABR 2:16 RESOLUCIÓN Númusq-) 001160 DE 2016 HOJA No 60 de 127 (o menos), o al menos con un filtro propiedades equivalentes para la retención de microorganismos (cualquier otro tamaño de poro nominal para la filtración esterilizante de soluciones debe estar validado acorde con todos los criterios definidos por las farmacopeas vigentes en Colombia), dentro de un recipiente previamente esterilizado. Dichos filtros pueden remover bacterias y mohos, pero no todos los virus y micoplasmas. Se debe completar el proceso de filtración con algún grado de tratamiento térmico. La filtración por sí sola no es suficiente cuando la esterilización en el envase final es posible.

De los métodos actualmente disponibles la esterilización por vapor es la preferida. 7.5 Debido a los potenciales riesgos adicionales que podría significar el empleo del método de filtración, a diferencia de otros métodos de esterilización, sería aconsejable emplear un filtro de doble capa de filtración o efectuar una segunda filtración con otro filtro retenedor de microorganismos, inmediatamente antes del llenado. La filtración final estéril debe llevarse a cabo lo más cerca posible al punto de llenado. 7.6 Las características de desprendimiento de fibras de los filtros deben ser mínimas (virtualmente cero). Los filtros que contengan asbesto no deben ser usados bajo ninguna circunstancia. 7.7 La integridad del filtro de esterilización debe ser verificada antes de su uso y debe ser confirmada inmediatamente después de su uso por un método apropiado como punto de burbuja, flujo difusivo o prueba de presión sostenida. El tiempo tomado para filtrar una cantidad de volumen conocido de granel y la diferencia de presión a ser usada a través del filtro deben ser determinadas durante la validación y cualquier diferencia significativa de estas durante la manufactura de rutina debe ser registrada e investigada. Los resultados de estas verificaciones deben ser incluidos en el registro de lote. La integridad de los filtros de gases y venteo de aire debe ser confirmada después de su uso. La integridad de otros filtros debe ser confirmada a intervalos apropiados Debe considerarse incrementar el monitoreo de la integridad de los filtros en procesos que involucren condiciones extremas p. ej. La circulación de aire a altas temperaturas. 7.8 El mismo filtro no debe ser usado por más de un día de trabajo a menos que tal uso sea validado. 7.9 El filtro no debe afectar el producto tanto removiendo ingredientes de este como agregando sustancias a éste. 8.

TECNOLOGÍA DE AISLADORES 8.1 El uso de una tecnología de aisladores para minimizar las intervenciones humanas en las áreas de proceso puede resultar en una reducción significativa del riesgo contaminación microbiana del ambiente de los productos manufacturados de manera aséptica. Existen varios diseños posibles de aisladores y dispositivos de transferencia. El aislador y el ambiente circundante deben ser diseñados de tal manera que posean la calidad de aire requerida. Los aisladores son construidos en varios materiales los cuales son menos propensos a los escapes. Los dispositivos de transferencia pueden variar desde diseños con una puerta a doble pueda, hasta sistemas completamente sellados que incorporan mecanismos de esterilización. 6 ABR 2w6 RESOLUCIÓN NÚNIWCG 001160 DE 2016 HOJA No 61 de 127 8.2 La trasferencia de materiales dentro y fuera de la unidad es una de las más grandes fuentes de contaminación. En general el área 'dentro del aislador es la zona local para manipulaciones de alto riesgo, aunque es de reconocer que puede que no exista en la zona de trabajo una corriente de aire unidireccional para todos los aisladores y dispositivos de transferencia. 8.3 La clasificación del aire de la zona donde esté ubicado el aislador depende del diseño del aislador y su aplicación. Este debe ser controlado, y para procesos asépticos debe ser al menos Grado D. 8.4 Los aisladores pueden ser introducidos solamente después de ser apropiadamente validados.

La validación debe tener en cuenta todos los factores críticos de la tecnología de aisladores, por ejemplo la calidad del aire de dentro del equipo y fuera de este (área donde está el aislador), la sanitización del aislador, los procesos de transferencia, la integridad del aislador y esterilización in situ cuando aplique. 8.5 El monitoreo debe hacerse rutinariamente y debe incluir pruebas frecuentes de fugas y escapes para el aislador y del sistema de manga/guante. 9. TECNOLOGÍA DE SOPLADO/LLENADO/SELLADO 9.1 Las unidades de soplado/llenado/sellado son máquinas construidas con el propósito, que en una operación continua se formen los envases a partir de gránulos de termo- polímero, llenados y luego sellados, todo esto realizado por una máquina automática. El equipo de soplado/llenado/sellado usado para la producción aséptica el cual debe estar dotado con una ducha de aire grado A (microambiente) el cual puede estar instalado en al menos un ambiente grado C, y debe usarse con ropas Grado A o B. El ambiente debe cumplir con los límites de partículas viables y no viables en reposo y con el límite de partículas viables sólo cuando se encuentra en operación. El equipo soplado/llenado/sellado usado para la producción de productos que son esterilizados terminalmente debe ser instalado en un ambiente de al menos Grado D. 9.2 Debido a esta tecnología especial, debe prestarse atención particular a los siguientes aspectos: el diseño de equipo y su calificación; - la validación y reproductibilidad de la limpieza in-situ y la esterilización In- situ; - el ambiente que circunda al área limpia, el entrenamiento y uniformes del operador; y - Las intervenciones en la zona critica del equipo incluyendo cualquier ensamblaje aséptico antes del inicio del llenado. 10. PERSONAL 10.1 Sólo el número mínimo necesario de personal, debe estar presente en el área limpia; esto es especialmente importante durante los procesos asépticos.