Por la cual se establecen los Manuales de Buenas Prácticas de Manufactura y las Guías de Inspección de Laboratorios o Establecimientos de Producción de medicamentos, para la obtención del Certificado de Cumplimiento de las Buenas Prácticas de Manufactura.

Dichos cambios deben ser notificados y aprobados por las autoridades reguladoras de medicamentos; (f) cualquier toma de muestra, inspección, prueba y revisiones han sido realizadas o iniciadas como es apropiado para cubrir los cambios planeados y las desviaciones; (g) que toda la documentación necesaria acerca de la producción y el control de calidad ha sido completada y aprobada por supervisores capacitados en las disciplinas apropiadas; (h) que las auditorias apropiadas, autoinspecciones y controles no programados son realizados por personal entrenado y capacitado; (i) que se ha emitido aprobación por el jefe de control de calidad; (j) que todos los factores relevantes han sido considerados, incluyendo los no específicamente asociados con el lote saliente en evaluación (por ejemplo subdivisión de los lotes salida que provengan de una producción en común, factores asociados, con una línea de producción continua).

10. Capacitación 10.1 El fabricante debe proveer capacitación de acuerdo con el programa escrito para todo personal cuyos deberes les lleven a áreas de producción o en laboratorios de control (incluyendo el personal técnico de mantenimiento y limpieza) y otro personal requerido. 10.2 Aparte de la capacitación básica en la teoría y práctica de las BPM, el personal nuevo recibirá capacitación en sus labores asignadas. la capacitación continua debe seguirse dando y su efectividad practica supervisarse periódicamente. Los Programas de capacitación aprobados deben mantenerse disponibles. Debe tenerse también registro de capacitaciones. 10.3 El personal que se desempeñe en áreas con peligro de contaminación, por ejemplo áreas limpias, o áreas donde se manipulen materiales altamente activos, tóxicos, infecciosos o sensibilizantes, se les deba dar una capacitación específica. 10.4 El concepto de garantía de calidad y todas las ayudas tendientes a su comprensión e implementación deben ser plenamente discutidas durante la capacitación. 10.5 Visitantes o personal sin la debida capacitación, preferiblemente no serán llevados a las áreas de producción o control de calidad. Si esto es inevitable, se les debe proporcionar la información relevante de antemano (principalmente lo correspondiente a higiene personal) y la correspondiente ropa de protección. Además deben ser supervisados cuidadosamente. 10.6 El personal contratado como consultor debe estar calificado para los servicios que facilite. Evidencia de esto puede incluirse en los registros de capacitación. 11. Higiene personal .NBR 2016 RESOLUCIÓN NúNitize9 001160 DE 2016 HOJA No 22 de 127 11.1 Todo el personal, antes y durante su periodo de empleo, deberá pasar por exámenes médicos. El personal que realice inspecciones visuales deberá realizar exámenes oculares periódicos. 11.2 Todo el personal deberá ser entrenado en prácticas de higiene personal.

Un alto nivel de higiene personal debe ser observado para todos aquellos que hagan parte del proceso de producción. En particular el personal debe ser instruido en lavar sus manos antes de entrar a las áreas de producción. Deben ser instaladas señales para esta actividad para recordar esta instrucción. 11.3 Cualquier persona que en cualquier momento muestre aparentes signos de enfermedad o lesiones abiertas que puedan afectar adversamente la calidad del producto, no se le debe permitir el manejo de materias primas, materiales de envase, materiales en proceso o medicamentos hasta que su condición ya no represente un riesgo. 11.4 Todos los empleados deben ser instruidos en reportar a su supervisor inmediato cualquier condición (relativa a las instalaciones, al equipo o personal), que se considere que pueda afectar el producto. 11.5 Se debe evitar el contacto directo entre las manos del operario y las materias primas, productos intermedios, materiales de envase o producto a granel. 11.6 Para garantizar la protección del producto de contaminantes, el personal deberá usar ropa limpia y adecuada a las labores que se realicen, incluyendo la apropiada cobertura para el cabello. La ropa usada en el caso de que sean reusables debe guardarse en un contenedor por separado hasta que sea adecuadamente lavada y de ser necesario desinfectada, esterilizada y/o inactivada. 11.7 Debe prohibirse el fumar, comer, beber, masticar, y mantener plantas, comida, cigarrillos y medicamentos personales en las áreas de producción, laboratorios y áreas de almacenamiento o en cualquier otra área donde estas puedan ser adversas para el producto 11.8 Los procedimientos relacionados con la higiene personal, incluyendo el uso de ropas protectoras, debe aplicar a todas las personas que ingresen a las áreas de producción, ya sea de manera temporal o de tiempo completo, empleados o no empleados, por ejemplo personal contratista, visitantes, personal administrativo e inspectores 12. Instalaciones 12.1 Principio.

Las instalaciones deben estar localizadas, diseñadas, construidas adaptadas y mantenidas en función a las operaciones que se efectuaran allí. Generalidades 12.2 Los planos y diseños de las instalaciones deben orientarse a la minimización de riesgos y errores y permitir una efectiva limpieza y manteniendo con el fin de evitar contaminación cruzada, la acumulación de polvo o suciedad y en general cualquier efecto adverso a la caridad del producto. 12.3 En donde haya generación de polvo (p. ej. durante la toma de muestras, pesado, mezcla y operaciones de proceso, empaque de material pulverizado), se deben tomar las medidas para evitar la contaminación cruzada y facilitar su limpieza. 12.4 Las instalaciones deber estar situadas en un ambiente el cual al considerar las medidas de protección para el proceso de manufactura, presente riesgos mínimos de contaminación de materiales o productos. 12.5 Las instalaciones usadas para la manufactura o la manipulación de producto terminado, deben estar diseñadas y construidas para facilitar un adecuado saneamiento. - 6 ABP, 2:16 RESOLUCIÓN NÚMEROU 0011 6CIDE 2016 HOJA No 23 de 127 "CS 12.6 Las instalaciones deben tener un mantenimiento cuidadoso, y se debe garantizar que las operaciones de reparación y mantenimiento no presentaran ningún peligro a la calidad del producto. 12.7 Las instalaciones deben limpiarse, y desinfectarse de acuerdo a lo detallado en los procedimientos escritos. Deben mantenerse registros de esto. 12.8 Los sistemas de suministro eléctrico, iluminación, temperatura, humedad y ventilación deben ser apropiados de tal manera que no afecten de manera adversa directa o indirectamente, ya sea al producto farmacéutico durante su fabricación y almacenado o el adecuado funcionamiento de los equipos.

Las áreas se encuentran clasificadas de acuerdo al conteo de partículas (viables y no viables) y se realizan los "tiempos de recuperación" conforme a la guía ISO 14644. 12.9 Las instalaciones deben ser diseñadas y equipadas para garantizar la protección contra el ingreso de insectos, pájaros u otros animales. Deberá haber un procedimiento para control de roedores y plagas. 12.10 Las instalaciones deben ser diseñadas para garantizar el flujo lógico de materiales y personal y se debe contar con los planos aprobados de estos flujos. Áreas accesorias 12.11 Las áreas de descanso y alimentación deben estar separadas de las áreas de producción y control. 12.12 Las instalaciones para el cambio y almacenamiento de ropa, duchas y sanitarios debe ser apropiadas, accesibles y acordes al número de usuarios. Los baños no deben comunicare directamente con las áreas de producción o almacenamiento. 12.13 Los talleres de mantenimiento deben estar si es posible separados de las áreas de producción. 12.14 Los lugares destinados para animales de laboratorio deben estar aislados de las otras áreas con entradas separadas (acceso de animales exclusivamente), e instalaciones de filtros de aire independientes. Áreas de almacenamiento 12.15 Las áreas de almacenamiento deben tener la suficiente capacidad, para permitir el almacenamiento de varias categorías de materiales y productos, con la adecuada separación y segregación: materias primas, material de empaque y envase, productos intermedios, a productos a granel y productos terminados, productos en cuarentena, productos liberados, rechazados y devueltos. 12.16 Las áreas de almacenamiento deben ser diseñadas o adaptadas para garantizar buenas condiciones de almacenamiento. En particular estas deben ser limpias, secas, suficientemente iluminadas y mantenidas en un rango de temperatura aceptable.

Donde sean requeridas condiciones especiales de almacenamiento (p.ej. temperatura, humedad), estas deben ser instaladas, controladas, monitoreadas y registradas donde sea apropiado. 12.17 Los lugares de recepción y despacho de materiales deben estar separadas y protegidas del medio externo. Las áreas de recepción deben estar equipadas para permitir la limpieza de los contenedores de materiales entrantes antes de su ingreso. 12.18 Las áreas donde se almacenen los materiales bajo cuarentena, deben estar separadas de las otras áreas, claramente marcadas y definidas y su acceso restringido solamente a personal autorizado. Cualquier sistema que reemplace al sistema de cuarentena deberá dar equivalente seguridad. 12.19 Debe proveerse segregación para almacenar el producto rechazado, materiales o productos devueltos. t, - 29 2016 RESOLUCIÓN NÚMERCO e O 011.6 U DE 2016 HOJA No 24 de 127 12.20 Materiales altamente reactivos, narcóticos, otras sustancias nocivas o peligrosas y sustancias que presenten riesgo de abuso, incendio o explosión deben almacenarse en áreas seguras y protegidas. 12.21 El Material de empaque impreso es considerado crítico para la conformidad de los medicamentos, se debe prestar especial atención a su muestreo y el almacenamiento seguro. 12.22 Normalmente debe existir un área de muestreo separada para las materia primas. (Si el muestreo se realiza en el área de almacenamiento, debe llevarse a cabo de una manera tal que se impida la contaminación y la contaminación cruzada). Áreas de pesado 12.23 El pesaje de las materias primas y la estimación de su rendimiento mediante esa operación generalmente se realizan en áreas de pesaje independientes diseñadas para ese uso, por ejemplo, con dispositivos especiales para controlar el control de polvo. Dichas áreas pueden ser parte de almacenamiento o las zonas de producción.

Áreas de producción 12.24 Con el objeto de minimizar los riesgos de peligros médicos serios debido a contaminación cruzada, se debe contar con instalaciones independientes y dedicadas que estar disponibles para la producción de medicamentos especiales, tales como materiales altamente sensibilizantes (por ejemplo penicilina) y conforme a la normativa vigente. La producción de ciertos otros productos altamente activos, como antibióticos, hormonas, sustancias citotóxicas y ciertos productos no farmacéuticos, no deben realizarse en las mismas instalaciones. En casos excepcionales puede ser aceptado el principio de trabajo por campaña en las mismas instalaciones si se toman precauciones específicas y se efectúan las validaciones necesarias (incluyendo validación de limpieza) acorde a la normativa nacional vigente.

No se permite que en las instalaciones donde se lleve a cabo la manufactura de venenos técnicos tales como pesticidas y herbicidas se manufacturen medicamentos. 12.25 Las instalaciones deben establecerse preferentemente de tal manera que se permita que la producción se lleve a cabo en áreas conectadas en un orden lógico correspondiente a la secuencia de las operaciones y deben reunir las condiciones exigidas de limpieza. 12.26 Las áreas del trabajo y de almacenamiento durante el proceso deben permitir la lógica ubicación de los equipos y materiales, de tal forma que se reduzca al mínimo el riesgo de confusión entre los diferentes medicamentos y sus componentes, se evite la contaminación cruzada y se reduzca el riesgo de omisión y aplicación errónea de cualquiera de las operaciones de fabricación o de control. 12.27 Cuando las materias primas y envases y los productos intermedios o granel están expuestos al medio ambiente, las superficies interiores (paredes, pisos y techos) deben ser lisas y sin grietas ni aberturas, no deben desprender partículas, y deben permitir una fácil y eficaz limpieza y, si es necesario, desinfección. 12.28 Las tuberías, accesorios de iluminación (luminarias), puntos de ventilación y otros servicios deben ser diseñados y ubicados de manera que se evite la creación de espacios difíciles de limpiar. Siempre que sea posible, para fines de mantenimiento, se debe tener acceso desde fuera de las áreas de fabricación. 12.29 Los drenajes deben tener un tamaño adecuado y diseñado y equipado para evitar la contracorriente.

Los canales abiertos deben evitarse siempre que sea posible, pero si son necesarios deben ser poco profundos para facilitar la limpieza y la desinfección. 12.30 Las áreas de producción deben estar ventiladas de manera efectiva, con instalaciones de control de aire (incluyendo la filtración de aire a un nivel suficiente para evitar la contaminación y la contaminación cruzada, así como el control de temperatura ABR 2116 RESOLUCIÓN NÚMERO) C 0 0 1 1 6 0 DE 2016 HOJA No 25 de 127 y, donde sea necesario, de la humedad) adecuadas a loa productos que en ella se manipulan, a las operaciones realizadas y al medio ambiente externo. Dichas áreas deben ser monitoreadas regularmente durante el proceso de producción y de no actividades productivas, con el fin de asegurar el cumplimiento de sus especificaciones de diseño. 12.31 Las instalaciones destinadas al envasado y empacado de medicamentos deben estar diseñadas y planificadas de tal forma que eviten confusiones o contaminación cruzada. 12.32 Las áreas de producción deben estar bien iluminadas, especialmente donde se efectúan los controles visuales en línea de producción. Áreas de control de calidad 12.33 Los laboratorios de control de calidad deben estar separados de las áreas de producción. Las áreas donde se emplean métodos de pruebas biológicos, microbiológicos o radioisótopos deben estar separadas entre sí. 12.34 Los laboratorios de control de calidad deben ser diseñados de conformidad con las operaciones que en ellos se habrán de efectuar. Se debe contar con espacio suficiente para evitar confusiones y contaminaciones cruzadas. Debe haber suficiente espacio para almacenamiento de las muestras, estándares de referencia (si es necesario, con refrigeración), disolventes, reactivos y registros. 12.35 En el diseño del laboratorio debe contemplarse el empleo de materiales de construcción adecuados, prevención de vapores y ventilación. El suministro de aire de los laboratorios debe ser separado de áreas de producción.

Se necesitan unidades de tratamiento de aire separadas y otras disposiciones para los laboratorios biológicos, microbiológicos y radioisótopos. 12.36 Puede ser necesario un cuarto separado para los instrumentos, a fin de protegerlos de las interferencias eléctricas, las vibraciones, el contacto con la humedad excesiva y otros factores externos, o cuando sea necesario, aislar los instrumentos. 13. Equipos 13.1 Los equipos deben estar ubicados, diseñados, construidos, adaptados y mantenidos de conformidad con las operaciones que se lleven a cabo.

El diseño y la ubicación de los equipos deben ser tales que se reduzca al mínimo el riesgo de que se cometan errores y que se pueda efectuar eficientemente la limpieza y mantenimiento, con el fin de evitar la contaminación cruzada, la acumulación de polvo y la suciedad, y en general, todo aquello que pueda influir negativamente en la calidad de los productos. 13.2 La instalación de los equipos debe hacerse de tal manera que se minimice el riesgo de error o de contaminación. 13.3 La tubería fija debe ser etiquetada claramente para indicar su contenido y, si es posible, la dirección del flujo. 13.4 Todas las tuberías y otros artefactos de servicios deben estar marcados de forma adecuada y cuando se trata de gases y líquidos, debe prestarse especial atención a que se empleen conexiones o adaptadores que no sean intercambiables entre sí. 13.5 Balanzas y otros equipos de medición de un rango y precisión adecuados deben estar disponibles para las operaciones de producción y de control de calidad y deben ser calibrados de forma programada. 13.6 Los equipos de producción deben ser limpiados a fondo con una frecuencia preestablecida. 13.7 Los equipos e instrumentos del laboratorio de control de calidad deben ser adecuados a los procedimientos de análisis previstos. - 6 ABR 2016 RESOLUCIÓN NÚNIFJRCE) 0001160 DE 2016 HOJA No 26 de 127 13.8 Deben seleccionarse equipos de lavado, limpieza y secado que no constituyan una fuente de contaminación. 13.9 Los equipos de producción no deben presentar ningún riesgo para los productos. Las partes de los equipos de producción que entran en contacto con el producto no deben ser reactivos, aditivos, ni absorbentes hasta tal punto que puedan influir en la calidad del producto. 13.10 El equipo defectuoso debe retirarse de las zonas de producción y control de calidad. Si esto no es posible, debe estar claramente identificado como defectuoso para prevenir el uso. 13.11 Se deben emplear equipos cerrados siempre que sea posible.

Si se utilizan equipos abiertos o si se abren equipos cerrados, se deben tomar precauciones para minimizar la contaminación. 13.12 Los equipos no dedicados deben ser limpiados entre producciones de diferentes medicamentos de acuerdo con los procedimientos de limpieza validados para prevenir la contaminación cruzada. 13.13 Se deben mantener planos/dibujos/diagramas actualizados de los equipos críticos y de los sistemas de apoyo crítico. 14. Materiales 14.1 Principio. El principal objetivo de una planta farmacéutica es producir productos terminados para uso de los pacientes a partir de una combinación de materiales (activos, excipientes y de envasado). 14.2 Los materiales incluyen materias primas, materiales de envase y empaque, gases, solventes, coadyuvantes del proceso, reactivos y materiales de etiquetado Generalidades 14.3 Ningún material usado en operaciones tales como limpieza, lubricación de equipos, control de plagas, debe entrar en contacto directo con el producto. De ser posible, estos materiales deben ser de un grado adecuado (por ej. alimentario) para minimizar los riesgos para la salud. 14.4 Todos los materiales y productos terminados deben ser puestos en cuarentena inmediatamente después de la recepción o procesamiento, hasta que sean liberados para su uso o distribución. 14.5 Todos los materiales y productos deben ser almacenados en las condiciones apropiadas establecidas por el fabricante y en un orden tal que pueda efectuarse la segregación de los lotes y la rotación de las existencias (preferiblemente por la regla que el primero que expira es el primero que sale - FEFO). 14.6 El agua utilizada en la fabricación de medicamentos debe ser adecuada para su uso previsto. Materias Primas 14.7 La adquisición de materias primas es una operación importante que debe involucrar a personal que posea conocimientos profundos de los productos y sus proveedores. 14.8 Las materias primas deben adquirirse sólo de los fabricantes aprobados y, cuando sea posible, directamente del productor.

También se recomienda que las especificaciones establecidas por el fabricante para las materias primas se discutan con los proveedores. Es conveniente que todos los aspectos críticos de la producción y el control de la materia prima en cuestión, incluidos los requisitos de manipulación, etiquetado y envasado, así como las quejas y los procedimientos de rechazo, se acuerdan entre el fabricante y el proveedor en el contrato. - 6 ABR 2016 RESOLUCIÓN NÚME,B103 00116 CIDE 2016 HOJA No 27 de 127 14.9 En cada envío, los contenedores deben ser revisados para comprobar que el envase y el sello no hayan sido alterados, y que hasiá -concordancia entre el pedido, la nota de envío, y las etiquetas del proveedor. 14.10 todos los materiales recibidos deben ser revisados para verificar que el envío corresponda con el pedido, los contenedores deben limpiarse cuando sea necesario y etiquetados si se requiere con la información prescrita. Cuando se agreguen a los contenedores etiquetas adicionales, la información original no debe perderse. 14.11 Cualquier daño en los contenedores y cualquier otro problema que pueda afectar negativamente la calidad de un material debe registrarse y notificarse al departamento de control de calidad y debe ser investigada. 14.12 Si una entrega de material se compone de diferentes lotes, cada lote debe ser considerado como independiente para el muestreo, análisis y liberación. 14.13 Las materias primas del área de almacenamiento deben estar debidamente etiquetadas.

Las etiquetas deben contener la siguiente información, como mínimo: (a) el nombre con que ha sido designado el producto, y cuando fuere aplicable, el código de referencia; (b) el número del lote asignado por el proveedor y, a la recepción, si lo hubiere documentado, el número de control o de un lote dado por el fabricante, con el fin de garantizar la trazabilidad; (c) La condición de los contenidos (por ejemplo, en cuarentena, bajo análisis, liberado, rechazado, devuelto, o retirado;) (d) Cuando corresponda, la fecha de caducidad o la fecha después de la cual se hace necesaria un reanálisis. Cuando se utilicen sistemas de almacenamiento computarizado plenamente validados, no toda la información anterior tiene por qué estar forma legible en la etiqueta. 14.14 Deben adoptarse procedimientos o medidas adecuadas para asegurar la identidad del contenido de cada contenedor de materia prima. Asimismo, se deben identificar los contenedores de material a granel de los cuales se han retirado muestras. 14.15 Se deben utilizar exclusivamente materias primas autorizadas por el departamento de control de la calidad, y que estén dentro de su tiempo de vida útil. 14.16 Las materias primas deben ser dispensadas solamente por las personas designadas, de conformidad con un procedimiento escrito, a fin de asegurar que los materiales respectivos sean exactamente pesados y medidos, y colocados en envases limpios y adecuadamente etiquetados. 14.17 El peso y volumen de cada material dispensado deben ser independientemente revisados y esta operación debe registrarse. 14.18 Los materiales dispensados para cada lote del producto terminados deben mantenerse juntos y deben ser visiblemente etiquetados como tales Materiales de envase y empaque 14.19 La adquisición, manipulación y control de los materiales de envase primario y empaque debe efectuarse de la misma manera que en el caso de las materias primas. 14.20 Especial atención debe prestarse a los materiales de envasado impresos.

Deben ser almacenados en condiciones de seguridad a fin de impedir que personas no autorizadas tengan acceso a ellos. Etiquetas en rollo debe utilizarse siempre que sea posible. Para evitar confusión, las etiquetas sueltas y otros materiales sueltos deben almacenarse y transportarse en contenedores cerrados independientes. Los materiales de envasado deben dispensarse solamente a las personas designadas, conforme a un procedimiento aprobado y documentado. -6 ABR 2E15 RESOLUCIÓN NÚMERO 0001160 DE 2016 HOJA No 28 de 127 14.21 A cada envío o lote de material impreso o envase primario se debe dar un número de referencia específico o marca de identificación. 14.22 Todo material de envasado primario o material de envasado impreso desactualizado u obsoleto debe ser destruido y debe registrarse el destino que se le asigna. 14.23 Todos los productos y materiales de envase y empaque a ser usados deben ser revisados en su entrega para el departamento de empaque en cuanto a cantidad, identidad y conformidad con las instrucciones de empaque y envase. Productos intermedios y a granel 14.24 Los productos intermedios y productos a granel deben mantenerse en condiciones apropiadas. 14.25 Al ser recibidos, los productos intermedios y a granel como tales, deben ser manejados como si fueran materias primas. Productos terminados 14.26 Los productos terminados deben mantenerse en cuarentena hasta su liberación definitiva, después de lo cual deben ser almacenados como existencias utilizables en las condiciones establecidas por el fabricante. 14.27 La evaluación de los productos terminados y la documentación necesaria para la autorización de comercialización de dichos productos (liberación para la venta) se describen en la sección 17, "Buenas prácticas en el control de calidad". Materiales rechazados, recuperados, reprocesados y reelaborados 14.28 Los materiales y productos rechazados deben estar claramente identificados como tales y almacenados separadamente en áreas restringidas.

Deben ser devueltos a los proveedores o, cuando sea apropiado, reprocesados o eliminados. Cualquier acción que se tome debe ser aprobada por personal autorizado y debidamente registrada. 14.29 El retrabajo o recuperación de productos rechazados debe ser excepcional. Esto será permitido sólo si la calidad del producto terminado no se ve afectada, si se cumplen todas las especificaciones, y si se efectúa de conformidad con un procedimiento definido y autorizado después de la evaluación de los riesgos existentes. Un registro debe mantenerse de la reelaboración o recuperación. Se debe registrar el retrabajo y asignarle un nuevo número al lote retrabajado. 14.30 Para poder introducir total o parcialmente lotes que reúnan las condiciones de calidad exigidas, en otro lote del mismo producto, en una etapa determinada de la fabricación, se necesita una autorización previa. Esta recuperación debe llevarse a cabo de conformidad con un procedimiento determinado después de la evaluación de los riesgos involucrados, incluyendo cualquier posibilidad de que la operación influya en el tiempo de conservación del producto. La recuperación del lote debe ser registrada. 14.31 El departamento de control de calidad debe tener presente la necesidad de llevar a cabo pruebas adicionales de cualquier producto que haya sido reprocesado, reelaborado o de un producto en el cual se haya incorporado un producto recuperado. Productos Retirados del Mercado 14.32 Los productos retirados del mercado deben ser identificados y almacenados por separado en un área segura hasta que se tome una decisión sobre su destino. La decisión debe tomarse tan pronto como sea posible.

Productos devueltos r 6 ABR 2016 RESOLUCIÓN NÚMERCO (2001160 DE 2016 HOJA No 29 de 127 14.33 Los productos provenientes del mercada .que hayan sido devueltos deben ser destruidos a menos que se tenga la certeza de que sú calidad es satisfactoria; en tales casos, podrá considerarse su reventa, su reetiquetado, o acciones alternativas tomadas sólo después de que hayan sido evaluadas por el departamento de control de calidad de conformidad con un procedimiento escrito. En esa evaluación debe tenerse en cuenta la naturaleza del producto, cualquier condición especial de almacenamiento que requiera, la condición en que se encuentra y su historia, y el tiempo transcurrido desde su expedición (primera vez que salió al mercado). En caso de existir alguna duda respecto a la calidad del producto, no debe ser considerado apto para un nuevo despacho o uso. Cualquier acción tomada debe registrarse debidamente. Reactivos y medios de cultivo 14.34 Debe haber registros para la recepción y preparación de reactivos y medios de cultivo. 14.35 Los reactivos preparados en el laboratorio deben realizarse de conformidad con procedimientos escritos y deben etiquetarse adecuadamente. La etiqueta debe indicar la concentración, el factor de estandarización, el tiempo de conservación, la fecha en que debe efectuarse la reestandarización, y las condiciones de almacenamiento. La etiqueta debe estar firmada y fechada por la persona que prepara el reactivo. 14.36 Se deben aplicar tanto controles positivos como negativos, a fin de verificar si los medios de cultivo son apropiados cada vez que se preparan y utilizan. El tamaño del inóculo utilizado en los controles positivos debe ser apropiado para la sensibilidad requerida.

Estándares de referencia 14.37 Siempre que existan estándares de referencia oficiales, éstos deben utilizarse preferentemente. 14.38 Los estándares de referencia oficiales deben utilizarse sólo para el propósito descrito en la monografía correspondiente. 14.39 Los estándares de referencia preparados por el productor deben ser probados, liberados y almacenados en la misma forma que los patrones oficiales. Deben mantenerse bajo la responsabilidad de una persona designada en un área segura. 14.40 Pueden establecerse estándares secundarios o de trabajo mediante el empleo de pruebas y controles adecuados a intervalos regulares para asegurar la estandarización. 14.41 Los estándares de referencia deben estar correctamente etiquetados con al menos la siguiente información: (a) nombre de la materia; (b) número de lote y número de control (c) fecha de preparación; (d) vida útil; (e) potencia; (f) las condiciones de almacenamiento 14.42 Todos los estándares de referencia preparados en el laboratorio, deben ser estandarizados contra estándares de referencia oficial, cuando éstos existan, inicialmente y a intervalos regulares posteriormente. 14.43 Todos los estándares de referencia deben ser almacenados y empleados de tal forma que no se vea afectada a su calidad. Materiales de desecho - 6 ABR 2016 RESOLUCIÓN NÚMERIbe e O 1 1 6 (VI --E 2016 HOJA No 30 de 127 14.44 Deben adoptarse las medidas necesarias para el almacenamiento apropiado y seguro de los materiales desechados a ser eliminados. Las sustancias tóxicas y los materiales inflamables deben almacenarse en contenedores de adecuado diseño, separados, y cerrados de conformidad a la legislación nacional. 14.45 No se debe permitir la acumulación de materiales de desechados.

Deben ser recolectados en recipientes adecuados para su traslado a los puntos de retiro fuera de los edificios y deben ser eliminados en forma segura y sanitaria a intervalos regulares y frecuentes. Misceláneos 14.46 No se debe permitir que rodenticidas, insecticidas, agentes de fumigación y materiales sanitizantes contaminen equipos, materias primas, materiales de envasado y empaque, producto en proceso o productos terminados. 15. Documentación 15.1 Principio. Una buena documentación es una parte esencial del sistema de garantía de caridad y, por tanto, debe estar relacionada con todos los aspectos de las BPM. Tiene por objeto definir las especificaciones y procedimientos de todos los materiales y métodos de fabricación e inspección; asegurar que todo el personal involucrado en la fabricación sepa lo que tiene que hacer y cuándo hacerlo; asegurar que todas las personas autorizadas posean toda la información necesaria para decidir acerca de la autorización o no de liberación a la venta de un lote de medicamento; y asegurar la existencia de evidencia documentada, trazabilidad y proveer registros a la auditoría que permitan la investigación de un lote sospechoso de tener algún defecto. Asegura la disponibilidad de los datos necesarios para la validación, revisión y análisis estadístico. El diseño y la utilización de los documentos dependen del fabricante. En algunos casos, todos o algunos de los documentos mencionados a continuación podrán integrar un conjunto de documentos, pero por lo general están separados. Generalidades 15.2 Los documentos deben ser diseñados, preparados, revisados y distribuidos cuidadosamente. Deben cumplir con las exigencias pertinentes enunciadas en las autorizaciones de fabricación y comercialización (registro sanitario). 15.3 Los documentos deben ser aprobados, firmados y fechados por las personas autorizadas. Ningún documento debe ser modificado sin la autorización y aprobación. 15.4 El contenido de los documentos debe estar libre de expresiones ambiguas: deben expresarse claramente el título, la naturaleza y el propósito.

Deben redactarse en forma ordenada y deben ser fáciles de verificar. Las copias de los mismos deben ser claras y legibles. Los documentos de trabajo reproducidos a partir de los originales (documentos maestros) no deben contener errores originados en el proceso de reproducción. 15.5 Los documentos deben ser revisados y mantenerse actualizados. Si se modifica un documento, se debe establecer un sistema por el cual se impida el uso accidental de documentos que ya hayan sido modificados. Los documentos obsoletos deben ser retenidos durante un período específico de tiempo. 15.6 En el caso de formatos para registros de datos, tanto los formatos como los registros deben ser claros, legibles e indelebles. Se debe proveer con espacios suficientes para escribir o ingresar de datos. 15.7 Cualquier modificación que se realice a un documento debe ser firmado y fechado; la alteración debe permitir la lectura de la información original. Donde sea apropiado, el motivo de la alteración debe ser registrada. 4 4 t" 6 ABR 2016 RESOLUCIÓN Númtradi r 01 16 O DE 2016 HOJA No 31 de 127 15.8 Los registros deben realizarse o completarse cuando no se realizan las acciones, de tal caso todas las actividades importantes en materia de fabricación de medicamentos deben ser trazables. Los registros deben conservarse durante al menos un año después de la fecha de vencimiento del producto tei r.minádo., 15.9 Los datos (y los registros de almacenamiento) pueden registrados por los sistemas de procesamiento de datos electrónicos o por medios fotográficos u otros medios confiables. Las fórmulas maestras y los procedimientos operativos estándar detallados relacionados con el sistema en uso deben estar disponibles y la exactitud de los registros deben ser verificados.