Por la cual se establecen los Manuales de Buenas Prácticas de Manufactura y las Guías de Inspección de Laboratorios o Establecimientos de Producción de medicamentos, para la obtención del Certificado de Cumplimiento de las Buenas Prácticas de Manufactura.

Las muestras recogidas de la línea de acondicionamiento no deben ser devueltos. 16.33 Los productos que han estado involucrados en un evento inusual durante el acondicionamiento deben ser reintroducidos en el proceso sólo después de la inspección especial, la investigación y la aprobación por personal autorizado. Se debe mantener un registro detallado de esta operación. 16.34 Cualquier discrepancia significativa o inusual observada durante la conciliación de la cantidad de producto a granel y materiales de envasado impresos y el número de unidades producidas se debe investigar, de manera satisfactoria contabilizada y registrada antes de la liberación. 16.35 Una vez completada una operación de acondicionamiento, los materiales envase y empaque codificados no utilizados deben ser destruidos y la destrucción debe ser registrada. Se debe seguir un procedimiento documentado de chequeo antes de regresar el material no utilizado y si el material impreso no codificados son devueltos a las existencias. 17. Buenas prácticas en control de calidad 17.1 El control de calidad es la parte de BPM concerniente al muestreo, especificaciones y análisis, y con la organización, documentación y procedimientos liberación que garanticen que se llevan a cabo todos los análisis necesarios y pertinentes y que no se autorice el uso de materiales, ni el despacho de productos venta o provisión, hasta que su calidad ha sido analizada como satisfactoria. El control de calidad no se limita a las - 6 ABR 2 -16 RESOLUCIÓN NÚMBROC/ 00116%E 2016 HOJA No 41 de 127 operaciones de laboratorio, sino que debe participar en todas las decisiones relativas a la calidad del producto. — 17.2 La independencia del control de calidad de la produldbiein se.considera fundamental. 17.3 Cada fabricante (el titular de una autorización de fabricación) debe tener unas funciones de control de calidad.

La función de control de calidad debe ser independiente de los demás departamentos y bajo la autoridad de una persona con calificaciones y experiencia apropiadas, que tiene uno o varios laboratorios de control a su disposición. Deben estar disponibles los recursos adecuados para asegurar que todos los acuerdos de control de calidad se llevan a cabo de manera eficaz y fiable.

Los requisitos básicos para el control de calidad son los siguientes: (a) instalaciones adecuadas, personal capacitado y procedimientos aprobados deben estar disponibles para el muestreo, la inspección y análisis de materias primas, materiales de empaque y envase, y productos intermedios, a granel y productos terminados, y en su caso para el monitoreo de las condiciones ambientales para los propósitos de las BPM; (b) las muestras de materias primas, materiales de envase y empaque, productos intermedios, productos a granel y productos terminados deben ser muestreadas por los métodos y el personal aprobados por el departamento de control de calidad; (c) se deben realizar la calificación y validación; (d) los registros deben ser realizados (de forma manual y/o mediante el registro de instrumentos), demostrando que todos los procedimientos para el muestreo, inspección y análisis ha sido totalmente realizados y que las desviaciones han sido totalmente registradas e investigadas; (e) los productos terminados deben contener las materias primas que cumplen con la composición cualitativa y cuantitativa del producto objeto de la autorización de comercialización; las materias primas deben ser de la pureza requerida, en su envase adecuado y etiquetados correctamente; (f) los registros deben ser los resultados de la inspección y ensayos de los materiales y los productos intermedios, a granel y terminados contra las especificaciones; la evaluación del producto debe incluir una revisión y evaluación de la documentación pertinente de producción y una evaluación de las desviaciones de los procedimientos especificados; (g) ningún lote de producto se debe poner a la venta o suministro antes de la certificación por la (s) persona (s) autorizada (s) donde se indique que el mismo está en conformidad con los requisitos de la autorización de comercialización.

En algunos países, por ley, la liberación de los lotes es una tarea de la persona autorizada de la producción, junto con la persona autorizada por el control de calidad; (h) deben conservarse muestras suficientes de materiales de partida y de los productos para permitir el análisis futuro del producto, si es necesario; el producto retenido se debe mantener en su envase final a menos que el paquete es excepcionalmente grande. 17.4 El control de calidad en su conjunto también tendrá otras funciones, como establecer, validar y poner en práctica todos los procedimientos de control de calidad, para evaluar, mantener y almacenar las sustancias, estándares de referencia, para garantizar el correcto etiquetado de los materiales de envases y productos, para asegurar que se controla la estabilidad de los ingredientes activos y producto terminado, para participar en la investigación de las quejas relacionadas con la calidad del producto, y de participar en el monitoreo del medio ambiente. Todas estas operaciones deben llevarse a cabo de conformidad con los procedimientos escritos y, en su caso, deben registrase. - e ABR 2016 RESOLUCIÓN NúMflÓWO O116O DE 2016 HOJA No 42 de 127 17.5 La evaluación de los productos terminados debe abarcar todos los factores pertinentes, entre ellos las condiciones de producción, los resultados de los análisis en proceso, la fabricación (incluido el acondicionamiento) la documentación, el cumplimiento de las especificaciones para el producto terminado, y un examen del paquete final. 17.6 El personal de control de calidad deben tener acceso a las áreas de producción para el muestreo y la investigación, según corresponda. Control de las materias primas, productos intermedios a granel a granel y productos terminados 17.7 Todos los análisis deben seguir las instrucciones dadas en los procedimientos escritos correspondientes para cada material o producto.

El resultado debe ser revisado por el supervisor antes de que el material o producto sea liberado o rechazado. 17.8 Las muestras deben ser representativas de los lotes de materiales de los que se muestreen, de conformidad con el procedimiento escrito aprobado. 17.9 El muestreo debe llevarse con cuidado para evitar la contaminación u otros efectos adversos en la calidad. Los contenedores que han sido incluidos en la muestreo deben estar marcados en concordancia con lo muestreado. 17.10 Se debe tener cuidado durante el muestreo para evitar contaminación o confusión, de los materiales sometidos al muestreo. Todo el equipo de muestreo que entra en contacto con el material debe estar limpio. Algunos materiales particularmente peligrosos o sensibilizantes pueden requerir precauciones especiales. 17.11 El equipo de muestreo deberá limpiarse y, si resulta necesario, esterilizarse antes y después de cada uso y guardarse separadamente de otros equipos de laboratorio. 17.12 Cada contenedor de muestras debe llevar una etiqueta que indique: (a) el nombre del material de la muestra; (b) el número de lote; (c) el número del recipiente del que se haya tomado la muestra; (d) el número de la muestra; (e) la firma de la persona que ha tomado la muestra; (f) la fecha del muestreo. 17.13 Los resultados Fuera de las especificaciones obtenidas durante los análisis de los materiales o productos deben ser investigados de acuerdo con un procedimiento aprobado. Los registros deben ser mantenidos. Requisitos de los ensayos.

Materias primas y de materiales de acondicionamiento. 17.14 Antes de liberar una materia prima o material de envase y empaque para su uso, el responsablee de control de calidad debe garantizar que los materiales han sido aprobados para determinar su conformidad con las especificaciones de identidad, potencia, pureza y otros parámetros de calidad. 17.15 La prueba de identidad debe llevarse a cabo sobre una muestra de cada contenedor de materia prima (ingrediente farmacéutico activo) y al menos un muestreo estadísticamente representativo del lote de excipiente, cuando el proveedor se encuentre calificado. (véase también la sección 14.14). 17.16 Cada lote (lote) de los materiales de acondicionamiento impresos debe ser examinado después de la recepción. 17.17 Se puede aceptar un certificado de análisis del proveedor, en lugar de realizar las pruebas por el fabricante, siempre que el fabricante establezca la fiabilidad del análisis 6 ABR RESOLUCIÓN NÚMEROS Ç 0 11 6 0 DE 2016 HOJA No 43 de 127 realizados por el proveedor mediante la validación periódica adecuada de los resultados de las pruebas del proveedor (sección "Auditoria y at pfobación de proveedores") y por medio de auditorías in situ de las capacidades del proveedor. (Esto no afecta a la sección 17.15). Los certificados de análisis deben ser originales (no fotocopias) o de otra manera que aseguren su autenticidad. Los certificados de análisis deben contener al menos la siguiente información (6): (a) la identificación (nombre y dirección) del proveedor de emisión; (b) la firma del funcionario competente, y la declaración de la idoneidad del primero; (c) el nombre del material ensayado; (d) el número de lote del material ensayado; (e) las especificaciones y los métodos utilizados; (f)los resultados de las pruebas obtenidos; (g) la fecha de la prueba.

Controles en-proceso 17.18 Los registros de control en proceso deben mantenerse y forman parte de los registros de los lotes (véase el apartado 15.25). Producto terminado 17.19 Antes de la autorización de cada lote de producto farmacéutico debe determinarse debidamente en el laboratorio que dicho lote está conforme a las especificaciones establecidas para los productos terminados. 17.20 Los Productos que no cumplan con las especificaciones establecidas o cualquier otro criterio de calidad pertinentes deben ser rechazados. Revisión del registro de lote o batch records 17.21 Los registros de producción y control de calidad deben ser revisados como parte del proceso de aprobación de la liberación de los lotes. Cualquier divergencia o falla (fuera de especificaciones) de un lote para cumplir con sus especificaciones deben estar completamente investigados. La investigación debe, si es necesario, extenderse a otros lotes del mismo producto y otros productos que se han asociado con el fallo o discrepancia específica. Se debe hacer un registro escrito de la investigación y debe incluir la conclusión y las medidas de seguimiento. 17.22 Las muestras de retención de cada lote de producto terminado deben mantenerse por lo menos durante un año después de la fecha de caducidad. Los productos terminados por lo general deben mantenerse en sus envases finales y almacenados en las condiciones recomendadas. Si se producen envases excepcionalmente grandes, pequeñas muestras pueden ser almacenadas en contenedores apropiados. Las muestras de las materias primas con principios activos deben conservarse durante al menos un año después de la fecha de caducidad del producto terminado correspondiente. Otras materias primas (que no sean disolventes, gases y agua) deben conservarse durante un mínimo de dos años, si su estabilidad lo permite. Las muestras de retención de materiales y productos deben ser de un tamaño suficiente para permitir al menos dos nuevos análisis completos.

Acorde a la normatividad vigente. - 5 AB RESOLUCIÓN NÚNIEJitÓl c001160 DE 2016 itO1§A No 44 de 127 Estudios de estabilidad 17.23 Control de Calidad debe evaluar la calidad y la estabilidad de los medicamentos terminados y, cuando sea necesario, de los materiales de partida y productos intermedios. 17.24 Control de Calidad debe establecer las fechas de caducidad y especificaciones sobre el tiempo de conservación sobre la base de pruebas de estudios de estabilidad relacionados con las condiciones de almacenamiento. 17.25 Debe prepararse por escrito y ponerse en práctica un programa permanente de determinación de la estabilidad de acuerdo con la normatividad vigente que incluya elementos tales como los siguientes: (a) una descripción completa del fármaco implicado en el estudio; (b) el conjunto completo de los parámetros y métodos de prueba, que describe todas las pruebas para la potencia, pureza y características físicas y pruebas documentadas de que estas pruebas son indicadores de estabilidad; (c) disposiciones para la inclusión de un número suficiente de lotes; (d) el cronograma de pruebas para cada medicamento; (e) la existencia de condiciones especiales de conservación; (f) el suministro de muestra de retención adecuada; (g) un resumen de todos los datos generados, incluyendo la evaluación y las conclusiones del estudio. 17.26 La estabilidad debe determinarse antes de la comercialización y después de cualquier cambio significativo en los procesos, equipos, materiales de embalaje, etc. Dichos cambios deben informarse a las autoridades sanitarias. REFERENCIAS 1. Buenas Prácticas de Manufactura para productos farmacéuticos. En: Comité de Expertos en la Preparación de Productos Farmacéuticos de la OMS. Vigésimo segundo reporte de Geneva, Organización Mundial de la Salud, 1992 Anexo 1 (OMS Serie de Reportes Técnicos, No 823).

2. Validación de procedimientos analíticos usados en la examinación de materiales farmacéuticos. En: Comité de Expertos en la Preparación de Productos Farmacéuticos de la OMS. Vigésimo segundo reporte de Geneva, Organización Mundial de la Salud, 1992 Anexo 5 (OMS Serie de Reportes Técnicos, No 823). 3 Buenas prácticas de manufactura de productos medicinales en la comunidad europea. Bruselas, Comisión de las Comunidades Europeas, 1992. 4. Convención de inspecciones farmacéuticas, Esquema de Cooperación de Inspecciones farmacéuticas. En Guía de buenas prácticas de manufactura en plantas, Geneva, PIC/S secretariado, 2000. 5. Garantía de calidad de farmacéuticas. Un compendio de guías y materiales relacionados. Volumen 2. Buenas prácticas de manufactura e inspección. Geneva, Organización Mundial de la Salud, 1999 6. Certificado modelo de análisis. En: Comité de Expertos en la Preparación de Productos Farmacéuticos de la OMS. Trigésimo sexto reporte de Geneva, Organización Mundial de la Salud, 2002 Anexo 10 (OMS Serie de Reportes Técnicos, No 823). - 5 ABR 2016 RESOLUCIÓN NÚME303 o o 1 1 6 ODE 2016 HOJA No 45 de 127 ANEXO No. 2 BUENAS PRÁCTICAS DE MANUFACTURA PARA MEDICAMENTOS ESTÉRILES INTRODUCCIÓN 1. CONSIDERACIONES GENERALES 2. CONTROL DE CALIDAD 3. SANITIZACIÓN Clasificación de áreas limpias y dispositivos independientes de tratamiento de aire Monitoreo de áreas limpias y dispositivos independientes de tratamiento de aire Productos esterilizados terminalmente Preparación aséptica Procesamiento

4. MANUFACTURA DE PREPARACIONES ESTÉRILES Clasificación de áreas limpias y dispositivos independientes de tratamiento de aire Monitoreo de áreas limpias y dispositivos independientes de tratamiento de aire Productos esterilizados terminalmente Preparación aséptica Procesamiento 5. Esterilización por calor 6. Esterilización terminal Esterilización por calor Esterilización por calor húmedo Esterilización por calor seco Esterilización por radiación Esterilización por gases 7. PROCESAMIENTO ASÉPTICO Y ESTERILIZACIÓN POR FILTRACIÓN 8. TECNOLOGÍA DE AISLADORES 9. TECNOLOGÍA DE SOPLADO/LLENADO/SELLADO 10.PERSONAL 11.INSTALACIONES 12.EQUIPOS 13.ACABADO DE PRODUCTOS ESTÉRILES REFERENCIAS LECTURAS RECOMENDADAS - E ABR 2016 RESOLUCIÓN NÚMESCO Í 011 6 O DE 2016 HOJA No 46 de 127 INTRODUCCIÓN Se aclara que se han propuesto modificaciones a la editorial de la implementación de las siguientes guías de Buenas Prácticas de Manufactura BPM de la OMS, dentro del contexto del programa de precalificación de medicamentos de la OMS, estos cambios fueron adoptados para propósitos de actualización. Con el propósito de una lectura cómoda la guía completa ha sido reproducida como un anexo del informe actual del Comité de Experto de la OMS de especificación para las preparaciones farmacéuticas.

1. CONSIDERACIONES GENERALES 1.1 La producción de preparaciones estériles debe llevarse a cabo en áreas limpias, la entrada a estas debe ser a través de esclusas para el personal y /o equipos y materiales. Las áreas limpias deben ser mantenidas con un apropiado estándar de limpieza y con un suministro de aire que pasa a través de filtros de la eficiencia requerida. 1.2 Las operaciones de preparación de los componentes (tales como recipientes y cierres), formulación de producto, llenado y esterilización, deben ser hechas en áreas separadas dentro del área limpia. Estas áreas son clasificadas en cuatro grados (ver sección 4). 1.3 Las operaciones de manufactura están divididas aquí en dos categorías: Primera, aquellas en las cuales el producto es esterilizado terminalmente; y Segunda, aquellas que son realizadas asépticamente en algunas o todas sus etapas. 2. CONTROL DE CALIDAD 2.1 La prueba de esterilidad a la que se somete el producto terminado debe ser considerada sólo como la última de una serie de medidas de control mediante las cuales se asegura la esterilidad.

La prueba debe ser validada por producto. 2.2 Las muestras tomadas para las pruebas de esterilidad deben ser representativas de la totalidad del lote, en particular, se deben incluir muestras tomadas de partes del lote donde haya más riesgo de contaminación, por ejemplo: - Para productos que han sido llenados de manera aséptica, las muestras deben incluir envases llenados al principio, mitad y al final del lote y después de cualquier interrupción significativa del proceso de llenado. - Para productos que han sido esterilizados por calor (húmedo y seco) en su envase final, se debe considerar tomar muestras de aquellas partes de la carga que potencialmente sean las más frías. 2.3 La esterilidad del producto terminado se garantiza por validación del ciclo de esterilización en el caso de productos de esterilización terminal, y por pruebas de "simulación con medio de cultivo" o "llenado con medios de cultivo" llevadas a cabo para los productos procesados asépticamente. Los registros de lote, en el caso del procesamiento aséptico, registros de calidad ambiental deben ser examinados en conjunto con los resultados de las pruebas de esterilidad. La prueba de esterilidad debe ser validada para cada producto dado. Los métodos de las farmacopeas oficiales en Colombia deben ser usados para la validación y desempeño las pruebas de esterilidad.

En los casos en los que la liberación paramétrica ha sido autorizada por la autoridad nacional competente en lugar de las pruebas de esterilización, se i RESOLUCIÓN NÚMILIOn co oil6 ODE 2016 HOJA No 47 de 127 debe prestar especial atención a la validación y al monitoreo del proceso entero de fabricación. 2.4 Para los productos inyectables el agua para inyección usada en el proceso de fabricación y producto terminado, debe ser monitoreada para endotoxinas, usando un método establecido en las farmacopeas oficiales en Colombia tomada como referencia que haya sido validado para cada tipo de producto. Para las soluciones de gran volumen, tales monitoreos deben realizarse siempre en el agua y productos intermedios, además de cualquier prueba requerida y aprobada por la monografía de cada producto terminado. Cuando una muestra no pasa la prueba, la causa de la falla debe ser investigada y se deben llevar a cabo las acciones necesarias. Los métodos alternativos a los expuestos en las farmacopeas pueden ser utilizados si estos están validados, justificados y autorizados. 2.5 Se puede considerar el uso de métodos microbiológicos rápidos para reemplazar los métodos microbiológicos tradicionales, y para obtener resultados microbiológicos en menor tiempo, por ejemplo de agua, medio ambiente o biocarga, si dichos métodos son validados apropiadamente y si se han realizado evaluaciones comparativas de los métodos rápidos propuestos con respecto a los métodos de las farmacopeas oficiales en Colombia.

3. SANITIZACIÓN 3.1 La sanitización de las áreas limpias es particularmente importante. Estas deben ser limpiadas frecuentemente, de acuerdo con el programa escrito aprobado. Donde sean usados desinfectantes, se deben emplear más de un tipo de ellos. Se debe monitorear regularmente para detectar contaminación o la presencia de microrganismos contra los cuales los proceso de limpieza no son efectivos. Se deben validar las interacciones entre los diferentes materiales en los cuales se aplicaron los sanitizantes. Se debe realizar una validación de limpieza apropiada para asegurar que los residuos de desinfectante pueden ser detectados y son removidos durante el proceso de limpieza. 3.2 Se debe monitorear la contaminación microbiológica de los desinfectantes y detergentes; Las soluciones preparadas de los detergentes y desinfectantes se deben almacenar en recipientes previamente limpios y sólo deben mantenerse almacenados por cortos periodos de tiempo, a menos que sean esterilizados. Los desinfectantes y detergentes usados en áreas grado A o B deben ser esterilizados antes de su uso. 3.3 Un programa de desinfección debe incluir agentes esporicidas, ya que muchos desinfectantes comunes son inefectivos contra esporas. La efectividad de los procedimientos de limpieza y desinfección debe ser demostrada. 3.4 La aspersión de las áreas limpias puede ser útil para la reducción de contaminación microbiana en áreas de difícil acceso. 4. MANUFACTURA DE PREPARACIONES ESTÉRILES 4.1 Las áreas limpias para la manufactura de productos estériles son clasificadas de acuerdo a las características requeridas del ambiente.

Cada operación de manufactura requiere de un nivel apropiado de limpieza ambiental en estado 6 ABR 2016 RESOLUCIÓN NÚNIEJICU 0011 60 DE 2016 HOJA No 48 de 127 operacional para minimizar el riesgo de contaminación partículada o microbiológica del producto o material manipulado. 4.2 La Información detallada sobre los métodos para la determinación de la limpieza microbiológica y de partículas del aire, superficies, etc., no es dada en estas guías. La guía ISO 14644 debe ser utilizada para la clasificación de la limpieza de acuerdo a la concentración de partículas en el aire (determinación del número lugares de muestreo, el cálculo del volumen de muestra y la evaluación de clasificación de los datos obtenidos). La Tabla 1 también se debe utilizar para definir los niveles a ser usados como base para monitorear las áreas limpias por partículas en el aire. 4.3 Para la fabricación de preparaciones farmacéuticas estériles, se distinguen cuatro grados de áreas limpias de la siguiente manera: • Grado A: Es la zona para operaciones de alto riesgo, por ejemplo, llenado aséptico y realización de conexiones asépticas. Normalmente, tales condiciones se logran mediante el uso de una estación de trabajo de flujo de aire unidireccional. Los Sistemas de flujo de aire unidireccional deben proporcionar una velocidad de aire homogénea de 0,36-0,54 m/s (como valor de referencia) a una posición definida de la prueba de 15-30 cm por debajo del filtro terminal o distribuidor del sistema de aire. La velocidad al nivel de trabajo no debe ser inferior a 0,36 m/s.

La uniformidad y la eficacia del flujo de aire unidireccional deben ser demostradas mediante la realización de pruebas visuales de de visualización patrones de flujo de aire. • Grado 8: Es la ambiente que rodea la zona grado A en preparaciones y llenando aséptico. • Grados C y D: Son áreas limpias para la realización de las etapas menos críticas en la fabricación de productos estériles o la realización de actividades durante las cuales el producto no está expuesto directamente (por ejemplo, conexiones asépticas con conectores asépticos en un sistema cerrado). Se pueden utilizar un flujo unidireccional y velocidades más bajas de aire en aisladores cerrados y cabina con guantes. 4.4 Con el fin de alcanzar los grados de aire B, C y D el número de cambios de aire debe ser apropiado para el tamaño del área, el equipo y personal presentes en ella. 4.5 Los filtros de partículas de aire de alta eficiencia (HEPA) deben ser sometidos a una prueba de fugas del filtro instalado de acuerdo con la norma ISO 14644 a un intervalo recomendado de cada 6 meses, sin exceder de 12 meses. El fin de realizar pruebas de fugas regulares es garantizar que el filtro, el marco del filtro y el sello del filtro están libres de fugas. El aerosol seleccionado para la prueba de fugas de los filtros HEPA no debe soportar el crecimiento microbiano y debe estar compuesto por un suficiente número o masa de partículas. La reparación u obturación de las perforaciones de los filtros HEPA está permitida siempre que el tamaño de las reparaciones y e procedimiento sigan las recomendaciones de la guía ISO 1822.

Clasificación de áreas limpias y dispositivos independientes de tratamiento de aire 4.6 Las áreas limpias y los dispositivos independientes de tratamiento (equipo independiente para el tratamiento y distribución de aire limpio que alcanza las condiciones ambientales definidas)de aire deben ser clasificados de conformidad con la guía ISO 14644 - 6 ABR 2716 RESOLUCIÓN NÚMERd:001160 D_ E 2016 HOJA No 49 de 127 4.6.1 La Clasificación debe diferenciarse claramente de los procesos operativos de monitoreo ambiental. La concentración máxima permitida de partículas en el aire para cada grado se da en la Tabla 1. Concentraciones máximas de partículas en el aire Número máximo de partículas permitidas por m3 En reposo' En operación° Grado 0.5 pm 5.0 pm Microorganismos 0.5 pm 5.0 pm viables A 3 520 20 <1 3520 20 s 3 520 29 5 352000 2900 C 352000 2900 100 3520000 29000 D 3520000 29000 500 No definido No definido a El estado "en reposo" es la condición donde la instalación está completa con el equipo instalado y operando acorde a las condiciones establecidas por el laboratorio y el proveedor, pero sin personal presente. b El estado "en operación" es la condición en donde la instalación funciona en modo operativo definido y con el número de personal especificado presente. Las áreas y los sistemas de control ambiental asociados deben ser diseñados para alcanzar tanto las condiciones "en reposo" como "en operación" 4.6.2 Para efectos de clasificación de las áreas grado A, se debe tomar una muestra mínima de volumen de 1 m3 por ubicación de la muestra. Haciendo referencia a la Tabla 1, para los Grado A la clasificación de partículas en el aire está dictada por ISO 4.8 por el límite de partículas 5,0 micras.

Para el grado B (en reposo) la clasificación de partículas en el aire es ISO 5 para ambos tamaños de partícula considerados. Para el grado C en reposo la clasificación de partículas en el aire es ISO 7 y en operación es ISO 8, respectivamente. Para el grado D (en reposo) la clasificación de partículas en el aire es ISO 8. Para los propósitos de clasificación ISO 14644 la metodología define tanto el número mínimo de los puntos de muestreo y el tamaño de la muestra se basa en el tamaño de partícula límite más grande considerado y el método de evaluación de los datos recolectados. El volumen de la muestra debe determinarse de acuerdo con la norma ISO 14644. Sin embargo, para los grados inferiores (el grado C en operación y el grado D en reposo) el volumen de la muestra por ubicación debe ser de al menos 2 litros y el tiempo de muestreo por ubicación debe ser no menos de 1 minuto. 4.6.3 se deben usar los contadores portátiles de partículas con tubo de tramo corto de muestreo para los propósitos de clasificación para evitar la pérdida de partículas 5,0 micras. Los muestreadores isocinéticos se deben utilizar en los sistemas de flujo de aire unidireccionales. 4.6.4 La clasificación "En operación" puede demostrarse durante las operaciones normales, operaciones simuladas o durante pruebas de llenado de medios como es requerido para la simulación del peor caso. La ISO 14644 proporciona información acerca de las pruebas para demostrar el cumplimiento continuo con la clasificación de limpieza asignado.

Monitoreo de áreas limpias y dispositivos independientes de tratamiento de aire 4.7 Las áreas limpias y los dispositivos independientes de tratamiento de aire deben ser monitoreados rutinariamente durante la operación y las locaciones de monitoreo deben estar basadas en el estudio formal de análisis de riesgo y en los resultados obtenidos durante la clasificación de áreas y/o dispositivos. - F txBR 2:13 RESOLUCIÓN NÚMeit% C. 0 0 1 1 6 0 DE 2016 HOJA No 50 de 127 4.7.1 Para las áreas grado A, el monitoreo de partículas se debe llevar a cabo para la duración completa de los procesos críticos, incluido el montaje de equipos, salvo que sea justificada por los contaminantes en el proceso que dañarían el contador de partículas o presente un peligro, por ejemplo, organismos vivos y riesgos radiológicos. En tales casos el monitoreo se realiza durante las operaciones de puesta en marcha de los equipos antes de la exposición al riesgo. También se debe realizar el monitoreo durante las operaciones simuladas. El área Grado A debe ser monitoreada en una frecuencia y tamaño de muestra tal que todas las intervenciones, eventos trascendentales y cualquier deterioro del sistema sea registrado y las alarmas se activen si los limites de alerta son excedidos. Es aceptado que no siempre es posible demostrar niveles bajos de partículas de tamaños 5.0 micras en el punto de llenado cuando el llenado esta en progreso, debido a las generación de partículas del mismo producto en sí. 4.7.2 Se recomienda que sea usado un sistema similar para las áreas grado B, sin embargo la frecuencia de muestreo puede ser disminuida. La importancia del sistema de monitoreo de partículas debe ser determinada por la efectividad de la segregación entre áreas adyacentes Grado A y B.

El área grado B debe ser monitoreada en una frecuencia y con un tamaño de muestra tal que los cambios en los niveles de contaminación y cualquier deterioro del sistema sea registrado y las alarmas activadas si son excedidos los límites de alerta. 4.7.3 Los sistemas de monitoreo de partículas en el aire pueden consistir de contadores de partículas independientes; una red de puntos de muestreo de acceso secuencial conectados por un colector a un único contador de partículas; o múltiples contadores de partículas pequeños ubicados cerca de los puntos de monitoreo y conectados al sistema de captura de datos. Las combinaciones de los sistemas pueden también ser usados. El sistema seleccionado debe ser apropiado para el tamaño de partícula considerado. Cuando son usados los sistemas de muestreo remoto, la longitud del tubo y los radios de inclinación en el tubo debe ser considerado en el contexto de la perdida de partículas en el tubo. La selección del sistema de monitoreo debe ser tomada en cuenta de cualquier riesgo presentado por los materiales usados en la operación de manufactura, por ejemplo, los envueltos como organismos vivos y material radioactivo. 4.7.4 Los tamaños de muestras usados para los propósitos de monitoreo en sistemas automatizados usualmente serán una función de la frecuencia de muestreo del sistema utilizado y dependerán de la velocidad flujo. No es necesario que el volumen de la muestra sea el mismo que el usado para la clasificación formal de las áreas limpias y de dispositivos de tratamiento de aire. 4.7.5 Las condiciones de partículas suspendidas en el aire dadas en la Tabla 1 para el estado de "reposo" deben ser logradas en ausencia del personal operativo después de una breve "limpieza" o periodo de "recuperación" de alrededor de 15-20 minutos (valor recomendado), después de la terminación de las operaciones.