Por la cual se expide el Manual de Buenas Prácticas de Laboratorio de Control de Calidad de Productos Farmacéuticos, se establece la Guía de Evaluación y se dictan otras disposiciones.

el analista responsable. resoLución número CUIBLO pg 2o13 17 SET. 2013 — HOJANO 3% Reanálisis (monitoreo) 11.12 Todas las sustancias de referencia preparadas en el laboratorio u obtenidas externamente deben ser reanalizadas a intervalos regulares para asegurar que no ha ocurrido deterioro. El intervalo de reanálisis depende de un número de factores, incluyendo estabilidad de la sustancia, condiciones de almacenamiento empleadas, tipo de envase y grado de uso (con qué frecuencia se abre y cierra el envase). Información más detallada sobre manipulación, almacenamiento y reanálisis de sustancias de referencia se encuentra en las Guías Generales de la OMS para el establecimiento, mantenimiento y distribución de sustancias químicas de referencia (8). 11.13 Los resultados de estos análisis deben ser registrados y firmados por el analista responsable. 11.14 En el caso que los resultados del reanálisis de una sustancia de referencia no cumplan con las especificaciones, debe llevarse a cabo una revisión retrospectiva de los ensayos realizados usando dicha sustancia de referencia desde la última evaluación de la misma. Se deben aplicar análisis de riesgo para la evaluación de los resultados de la revisión retrospectiva y la consideración de posibles acciones correctivas. 11.15 Las sustancias de referencia farmacopeica son regularmente reanalizadas y la validez (estado actual) de estas sustancias de referencia está disponible de la farmacopea que las provee, por varios medios, ej. sitios web o catálogos. El reanálisis por el laboratorio no es necesario, siempre y cuando las sustancias de referencia se almacenen de acuerdo con las condiciones de almacenamiento indicadas. 12.

Calibración, verificación de desempeño y calificación de equipos, instrumentos y otros dispositivos 12.1 Cada parte del equipo, instrumento u otro dispositivo usado para el ensayo, verificación y/o calibración, cuando sea factible, debe tener una identificación única. 12.2 Todos los equipos, instrumentos y otros dispositivos (ej. material de vidrio volumétrico y dispensadores automáticos) que requieran calibración deben ser etiquetados, codificados o identificados para indicar el estado de calibración y la fecha en que debe repetirse la calibración. 12.3 Los equipos del laboratorio deben someterse a calificaciones de diseño, instalación, operativa y de desempeño (para definiciones de estos términos ver el Glosario) (11). Dependiendo de la función y operación del instrumento, la calificación del diseño de un instrumento estándar disponible comercialmente puede ser omitida ya que las calificaciones por instalación, operación y desempeño pueden ser consideradas como indicadores suficientes de su diseño adecuado. 12.4 El desempeño de equipos debe ser verificado a intervalos apropiados de acuerdo al plan establecido por el laboratorio, según se aplique. 12.5 Los equipos de medición deben calibrarse regularmente de acuerdo al plan establecido por el laboratorio (11). 12.6Se deben establecer procedimientos específicos para cada tipo de equipo de medición, teniendo en cuenta el tipo de equipo, el grado de utilización y las recomendaciones del proveedor. Por ejemplo: — los medidores de pH son verificados antes de usar con soluciones mE 1 7 SET. 2013 RESOLUCIÓN NÚMERO C O 361 9 DE 2013 HOJA No 32 amortiguadoras estándar certificadas; — las balanzas tienen que ser verificadas diariamente usando calibración interna y regularmente usando pesas de ensayo adecuadas, y debe realizarse una recalificación anual usando pesas de referencia certificadas. 12.7 Sólo personal autorizado debe operar los equipos, instrumentos y dispositivos.

Los POE actualizados sobre el uso, mantenimiento, verificación, calificación y calibración de equipos, instrumentos y dispositivos (incluyendo los manuales pertinentes provistos por el fabricante) deben estar fácilmente disponibles para el uso del personal apropiado del laboratorio junto con una lista de las fechas en que deben realizarse la verificación y/o calibración. 12.8 Deben mantenerse registros de cada equipo, instrumento u otro dispositivo usado para realizar ensayos, verificación y/o calibración. Los registros deben incluir por lo menos lo siguiente: (a) la identidad del equipo, instrumento u otro dispositivo; (b) el nombre del fabricante, y el modelo del equipo, número de serie, u otra identificación única; (c) la calificación, verificación y/o calibración requerida; (d) la ubicación actual, donde corresponda; (e) las instrucciones del fabricante del equipo, si estuvieran disponibles, o una indicación de su ubicación; (f) las fechas, resultados y copias de los registros, verificaciones y certificados de todas las calibraciones, ajustes, criterios de aceptación y la fecha de la próxima calificación, verificación y/o calibración; (g) el mantenimiento efectuado hasta la fecha y el plan de mantenimiento; y (h) la historia de cualquier daño, mal funcionamiento, modificación o reparación. También se recomienda conservar los registros y observaciones adicionales hechas durante el tiempo en que fueron usados los equipos, instrumentos o dispositivos. 12.9 Los procedimientos deben incluir las instrucciones para la manipulación, transporte y almacenamiento seguro del equipo.

Al reinstalarlo, se requiere una recalificación del equipo para asegurar que funcione apropiadamente. 12.10 Se deben establecer procedimientos de mantenimiento, ej. el mantenimiento periódico debe realizarse por un equipo de especialistas en mantenimiento ya sea interno y externo, seguido por la verificación del desempeño. 1211 Los equipos, instrumentos y otros dispositivos, que hayan sido sometidos a sobrecarga o mala manipulación, que entreguen resultados sospechosos o que hayan demostrado ser defectuosos o fuera de los limites especificados, deben ser puestos fuera de servicio y claramente etiquetados o marcados. Siempre que sea posible, ellos no deben ser usados hasta que hayan sido reparados y recalificados. 12.12 Cuando los equipos, instrumentos u otros dispositivos están fuera del control directo del laboratorio por un cierto período o han sido sometidos a reparaciones mayores, el laboratorio debe recalificar el equipo para asegurar que sea adecuado para el uso. Nota: Para mayor orientación sobre calibración, verificación de desempeño y calificación del equipo, referirse a: * Procedimientos para verificar y calibrar refractómetros, termómetros usados en determinaciones de temperaturas de fusión y potenciómetros para pp RESOLUCIÓN NúmeRO (223619 pe 2013 47 SET. 208 HOJA No 33 determinaciones de pH y métodos para verificar la confiabilidad de las escalas para espectrofotómetros y espectroflucrómetros en el ultravioleta e infrarrojo en la Farmacopea Internacional (19); + Guías específicas para calificaciones de equipos elaboradas por la Red Europea de Laboratorios Oficiales de Control de Medicamentos (OMCL, por sus siglas en inglés) (20); y + Capítulo general de la Farmacopea de Estados Unidos sobre Calificación de instrumentos analíticos (21).

13. Trazabilidad 13.1 El resultado de un análisis debe ser trazable por último a una sustancia de referencia primaria, cuando corresponda. 13.2 Todas las calibraciones o calificaciones de instrumentos deben ser trazables a materiales de referencia certificados y a unidades Sl (trazabilidad metrológica). Parte Tres. Procedimientos de trabajo 14. Ingreso de Muestras Las secciones 14.1-14.3 se aplican a laboratorios nacionales de control de calidad de productos farmacéuticos. 14.1 Las muestras recibidas por un laboratorio pueden ser para ensayos de conformidad o para ensayos de investigación. Las muestras para ensayos de conformidad incluyen muestras de rutina para control, muestras sospechosas de no cumplir con especificaciones o muestras enviadas con relación a procesos de autorización de la comercialización. Es importante una colaboración estrecha con aquellos que proporcionan las muestras. En particular, es importante que la muestra sea suficientemente grande para permitir, según se requiera, que se lleven a cabo un número de repeticiones del ensayo (ver Parte tres, sección 14.3) y retener una parte de la muestra (ver Parte tres, sección 20). 14.2 Las muestras para ensayos de investigación pueden ser proporcionadas por varias fuentes incluyendo aduana, policia e inspectores de medicamentos. Estas muestras comprenden productos o sustancias sospechosas, ilegales o falsificadas. Por lo general, el objetivo primario del ensayo de investigación es identificar la sustancia o el ingrediente en el producto y, si se dispone de suficiente sustancia o producto, estimar la pureza o contenido, Se deben tener procedimientos de detección selectiva (screening) bien documentados así como procedimientos analíticos de confirmación para identificar positivamente la sustancia o ingrediente. Si se requiere una estimación del contenido de un ingrediente identificado, se debe aplicar un procedimiento analítico cuantitativo apropiado.

El valor obtenido debe informarse con una indicación de la incertidumbre de la medición, según se requiera (ver Parte tres, sección 18.10). 14.3 Es común tomar y dividir una muestra en tres porciones aproximadamente iguales para enviar al laboratorio: — una para análisis inmediato; — la segunda para confirmación del ensayo según se requiera; y — latercera para retención en el caso de disputa. 14.4 Si el laboratorio es responsable del muestreo de sustancias, materiales O productos para ensayos subsiguientes, debería tener un plan de muestreo y un JA resoLución Numero CU O 81 9 oezor 17 SET. 203 HOJA No 34 procedimiento interno para muestreo a disposición de todos los analistas y técnicos que trabajan en el laboratorio. Las muestras deben ser representativas de los lotes de material de los que fueron tomados y el muestreo debe ser llevado a cabo de manera de evitar la contaminación y otros efectos adversos sobre la calidad, o la confusión del material a muestrear. Deben registrarse todos los datos pertinentes relacionados al muestreo. Nota: Guías para el muestreo de productos farmacéuticos y materiales relacionados fueron adoptadas por el Comité de Expertos de la OMS sobre Especificaciones de Preparaciones Farmacéuticas en su reunión trigésimo novena (22). Solicitud de análisis 14.5 Un formulario estándar para solicitud de análisis debe ser completado y debe acompañar a cada muestra enviada al laboratorio.

En el caso de un laboratorio de fabricación de productos farmacéuticos, los requisitos se pueden proveer en las instrucciones maestras de producción. 14.6 El formulario de solicitud de análisis debe suministrar o dejar espacio para la información siguiente: (a) el nombre de la institución o inspector que proporcionó la muestra; (b) el origen del material; (c) una completa descripción del medicamento, incluyendo su composición, nombre de denominación común internacional (DCI) (si estuviera disponible) y marca; (d) forma farmacéutica y concentración o contenido, el fabricante, el número de lote (si estuviera disponible) y el número de autorización de comercialización; (e) el tamaño de la muestra; (f) la razón de la solicitud de análisis; (g) la fecha en la cual se tomó la muestra; (h) el tamaño de la partida de la cual fue tomada, cuando corresponda, (i) la fecha de vencimiento (para productos farmacéuticos) o fecha de reanálisis (para ingredientes farmacéuticos activos y excipientes farmacéuticos); (j) las especificaciones a ser usadas en el análisis; (k) un registro de cualquier comentario adicional (ej. discrepancias encontradas o peligro asociado); y (1) las condiciones de almacenamiento. 14.7 El laboratorio debe revisar la solicitud de análisis para asegurar que: (a) los requisitos estén definidos adecuadamente y el laboratorio tenga la capacidad y los recursos para lograrlos; y (b) se seleccionen los ensayos y/o métodos apropiados y que éstos sean capaces de cumplir con los requisitos del cliente. Cualquier cuestión debe ser resuelta con el solicitante del análisis antes de comenzar el ensayo y debe mantenerse un registro de la revisión. Registro y etiquetado 14.8 Se debe asignar un número de registro a todas las muestras recién ingresadas y los documentos que las acompañan (ej. la solicitud de análisis).

Se deben asignar números distintos de registro a solicitudes referentes a dos o más medicamentos, formas farmacéuticas diferentes, o lotes diferentes del mismo medicamento Uu orígenes diferentes del mismo lote. Se debe asignar también un número único de registro a cualquier muestra retenida, si corresponde (ver Parte tres, sección 20). po resoLución número 032619 oezoss 175SET.2013 — HoJAno 35 15. 14.9 Debe fijarse una etiqueta que lleva el número de registro sobre cada envase de la muestra. Se debe tener cuidado de evitar cubrir otras leyendas o inscripciones, 14.10 Se debe mantener un registro, que puede ser un libro de registros, un archivo de tarjetas o equipos de procesamiento de datos, en los cuales se registra la información siguiente: (a) el número de registro de la muestra; (b) la fecha de recepción; y (c) la unidad específica a la cual se remitió la muestra. Inspección visual de la muestra ingresada 14.11 La muestra recibida debe ser revisada inmediatamente por el personal del laboratorio para asegurar que el etiquetado esté en conformidad con la información contenida en la solicitud de análisis. Los hallazgos deben ser registrados, fechados y firmados. Si se encuentran discrepancias, o si la muestra está obviamente dañada, el hecho debe ser registrado sin demora en el formulario de solicitud de análisis. Cualquier consulta debe ser inmediatamente referida al proveedor de la muestra. Almacenamiento 14.12 La muestra antes del análisis, la muestra retenida (ver Parte tres, sección 20) y cualquier porción de la muestra remanente después de realizar todos los ensayos requeridos, debe ser almacenada en forma segura tomando en cuenta las condiciones de almacenamiento especificadas para la muestra (22, 23).

Asignación para análisis 1413 La unidad específica a la cual se envía la muestra para análisis es determinada por la persona responsable. 14.14 El examen de una muestra no debe comenzarse antes de recibir la solicitud de análisis pertinente. 14.15 La muestra debe ser almacenada apropiadamente hasta que toda la documentación haya sido recibida. 14.16 Solamente en caso de emergencia se puede aceptar verbalmente una solicitud de análisis. Todos los detalles deben ser inmediatamente registrados, dejando pendiente la recepción de la confirmación escrita. 14.17 A menos que se use un sistema computarizado, copias o duplicados de toda la documentación deben acompañar a cada muestra numerada cuando es enviada a una unidad específica. 14.18 El análisis debe ser realizado según se describe en Parte tres, sección 1 Hoja de trabajo analítico 15.1 La hoja de trabajo analítico es un documento interno para ser usado porel analista para registrar información acerca de la muestra, los procedimientos de ensayo, cálculos y los resultados de los análisis. Debe ser complementada con los datos originales obtenidos en el análisis. RESOLUCIÓN NÚMERO Ccu3 6 1 9 DE 2013 1 7 SET. 2013 HOJA No 36 Propósito 15.2 La hoja de trabajo analítico contiene evidencia documental tanto como: — para confirmar que la muestra que se analiza esté en conformidad con los requisitos; o — para justificar un resultado fuera de especificación (ver Parte tres, secciones 18.1-18.3). Uso 15.3 Usualmente se debería usar una hoja de trabajo analítico separada para cada muestra o grupo de muestras numeradas. 15.4 Las hojas de trabajo analítico de diferentes unidades relacionadas con la misma muestra se deben compilar.

Contenido 15.5 La hoja de trabajo analítico debe suministrar la información siguiente: (a) el número de registro de la muestra (ver Parte tres, sección 14.9); (b) número de página, incluyendo el número total de páginas (incluyendo los anexos); (c) la fecha de solicitud de análisis; (d) la fecha en la cual el análisis fue comenzado y completado; (e) el nombre y firma del analista; (f) Una descripción de la muestra recibida; (g) referencias a las especificaciones y una descripción completa de los métodos de ensayo con los cuales la muestra fue analizada incluyendo los límites; (h) la identificación de los equipos de ensayo usados (ver Parte dos, sección 12.1); (M el número de identificación de cualquier sustancia de referencia Usada (ver Parte dos, sección 11.5); () los resultados del ensayo de aptitud del sistema, si corresponde; (k) — la identificación de reactivos y solventes empleados; (). los resultados obtenidos; (m) la interpretación de los resultados y las conclusiones finales (ya sea que la muestra haya cumplido o no con las especificaciones), aprobadas y firmadas por el supervisor; y (m) cualquier comentario adicional, por ejemplo, para información interna (ver Parte tres, sección 17.1), o notas detalladas sobre las especificaciones elegidas y los métodos de evaluación usados (ver Parte tres, sección 15.9), o cualquier desviación del procedimiento establecido, que debe ser aprobado e informado, o si porciones de la muestra fueron asignadas—y cuando fueron asignadas—a otras unidades para ensayos especiales, y la fecha en que los resultados fueron recibidos. 15.6 Todos los valores obtenidos en cada ensayo, incluyendo los resultados de los blancos deben anotarse inmediatamente en la hoja de trabajo analítico y todos los datos gráficos, obtenidos ya sea por registro del instrumento o trazados a mano, deben ser anexados o trazables a un archivo de registro electrónico o a un documento en que los datos estén disponibles. 15.7 La hoja de trabajo analít

ico con los datos completos debe ser firmada por el (los) analista responsable y verificada, aprobada y firmada por el supervisor. 15.8 Cuando se comete un error en una hoja de trabajo analítico o cuando los Mo RESOLUCIÓN NÚMERO C o 3 6 19 DE 2013 1 7 SET. 2013 HOJA No 37 datos o el texto necesita ser corregido, la información anterior debe anularse trazando una línea simple a través de ella (no debe borrarse o hacerla ilegible) y la nueva información agregada al lado. Tales alteraciones deben ser firmadas por la persona' que hace las correcciones e incluir la fecha del cambio. El motivo del cambio deberá figurar en la hoja de trabajo (se debe contar con procedimientos adecuados para enmendar las hojas de trabajo electrónicas). Selección de las especificaciones a ser usadas 15.9 La especificación necesaria para evaluar la muestra puede ser la que figura en la solicitud de análisis o en las instrucciones maestras de producción. Si no se dan instrucciones precisas, puede usarse la especificación de la farmacopea nacional reconocida oficialmente o, en su defecto, la especificación del fabricante aprobada oficialmente u otra especificación reconocida a nivel! nacional. Si no se dispone de un método adecuado: (a) la especificación contenida en la autorización de comercialización o licencia del producto puede ser solicitada al poseedor de la autorización de comercialización o fabricante y verificada por el laboratorio; o (b) los requisitos pueden ser establecidos por el propio laboratorio sobre la base de información publicada y cualquier procedimiento empleado debe ser validado por el laboratorio de análisis (ver Parte tres, sección 16). 15.10 Para especificaciones oficiales debe disponerse de la versión vigente de la farmacopea pertinente.

Archivo 15.11 La hoja de trabajo analítico debe mantenerse en forma segura junto con cualquier anexo, incluyendo los cálculos y registros de los análisis instrumentales. 16. Validación de procedimientos analíticos 16.1 Todos los procedimientos analíticos empleados para análisis deben ser adecuados para el uso al que están destinados. Esto se demuestra por validación (24). La validación también sirve para establecer criterios de aceptación para los ensayos de aptitud del sistema que son empleados para la verificación del procedimiento analítico previo al análisis. 16.2 La validación debe realizarse de acuerdo al protocolo de validación, que incluye las características de desempeño analítico a ser verificadas para los diferentes tipos de procedimientos analíticos. Las características típicas que deben considerarse son listadas en la Tabla 1 (en la fase de desarrollo de un procedimiento analítico debe considerarse también la robustez, es decir, la capacidad del procedimiento para proporcionar resultados de exactitud y precisión aceptables bajo una variedad de condiciones). Los resultados deben ser documentados en el informe de validación. resoLución número 023619 oe 2013 17 SET. 2013 HOJA No 38 Tabla 1 Caracte as a considerar durante la validación de procedimientos analíticos Exactitud - + - + Precisión Repetibilidad _ + - + Precisión Intermedia * _ + - + Especificidad + + + + Límite de detección _ 3 + - Límite de Cuantificación _ + - - Linealidad - + - + Intervalo _ + - + - La característica no se evalúa normalmente; + La característica debe ser evaluada normalmente 2 La precisión intermedia no es necesaria en casos donde se ha realizado un estudio de reproducibilidad Puede necesitarse en algunos casos. 16.3 Se considera que los métodos farmacopeicos están validados para el uso previsto como se establece en la monografía.

Sin embargo, el laboratorio debe también confirmar, por ejemplo, que para un producto farmacéutico terminado que se analiza por primera vez, no surgen interferencias a partir de los excipientes presentes, o que para un ingrediente farmacéutico activo, las impurezas que aparecen a partir de una nueva ruta de síntesis estén diferenciadas adecuadamente. Si el método farmacopeico se adapta para otro uso, debe validarse para tal uso y así demostrar que es apto para el mismo. 16.4 El ensayo de aptitud del sistema es una parte integral de muchos procedimientos analíticos. Los ensayos están basados en el hecho que el equipo, la parte electrónica, las operaciones analíticas y las muestras a ser analizadas contribuyen al sistema. El ensayo de aptitud del sistema que va a ser aplicado depende del tipo de procedimiento a usar. Los ensayos de aptitud del sistema se emplean para la verificación de métodos farmacopeicos o procedimientos analíticos validados y deben ser realizados antes de los análisis. Siempre que los criterios de aptitud del sistema se cumplan, el método o procedimiento se considera adecuado w»” resoLución Número CL3619 De2019 7 SET. 2013 HOJA No 39 para el propósito previsto. Nota: Si se analiza en secuencia un número grande de muestras, los ensayos apropiados de aptitud del sistema deben ser realizados a lo largo de la secuencia para demostrar que el desempeño del procedimiento es satisfactorio. 16.5 No se requieren verificaciones para métodos farmacopeicos básicos tales como (pero no limitados a) pH, pérdida por secado y métodos de química húmeda. 16.6 Un cambio importante en el procedimiento analítico, o en la composición del producto analizado, o en la síntesis del ingrediente farmacéutico activo, requerirá revalidación del procedimiento analítico. Nota: Se dispone de mayor orientación sobre la validación de procedimientos analíticos en los siguientes documentos: .

Guía elaborada por la Conferencia Internacional sobre Armonización de Requisitos Técnicos para el Registro de Productos Farmacéuticos para Uso Humano (ICH) (25); . Guía elaborada por la Red Europea de Laboratorios Oficiales de Control de Medicamentos (OMCL) (26); + Capítulos generales de la Farmacopea de los Estados Unidos sobre Validación de procedimientos farmacopeicos y Verificación de procedimientos farmacopeicos (27). 17. Ensayos 17.1 La muestra debe ser analizada de acuerdo con el plan de trabajo del laboratorio después de completar los procedimientos preliminares. Si esto no es factible, deben registrarse las razones, por ej. en la hoja de trabajo analítico (ver Parte tres, sección 15), y la muestra debe ser almacenada en un lugar adecuado especial de acceso restringido (ver Parte tres, sección 14.12). 17.2 Se puede necesitar que algunos ensayos específicos requeridos se realicen en otra unidad o por un laboratorio externo especializado (ver Parte uno, sección 9). La persona responsable debe preparar la solicitud y hacer la gestión para la transferencia del número requerido de unidades (frascos, viales o tabletas) de la muestra. Cada una de estas unidades debe llevar el número de registro correcto. Cuando el informe de análisis contiene resultados de ensayos realizados por subcontratistas, estos resultados deben ser identificados como tales. 17.3 Información detallada sobre los requisitos de la farmacopea oficial se indican por lo general en las advertencias generales y monografías específicas de la farmacopea correspondiente. Los procedimientos de ensayo deben describirse en detalle y proporcionar información suficiente para permitir a analistas apropiadamente capacitados realizar el análisis de manera confiable. Se deben cumplir los criterios de aptitud del sistema cuando están definidos en el método. Cualquier desviación del procedimiento de ensayo debe ser aprobada y documentada. 18.

Evaluación de los resultados de los ensayos 18.1 Los resultados de los ensayos deben ser revisados y, cuando corresponda, evaluados estadísticamente después de completar todos los ensayos para determinar si son consistentes y si cumplen con las especificaciones usadas. La ale RESOLUCIÓN NÚMERO C Ú 361 9 DE 2013 17 SET. 2013 HOJA No 40 evaluación debería considerar los resultados de todos los ensayos (datos de todos los ensayos). Siempre que se obtengan resultados dudosos (atípicos) estos deberían ser investigados. El procedimiento completo de análisis necesita ser verificado de acuerdo al sistema de gestión de calidad (ver también Parte uno, sección 2). 18.2 Cuando un resultado dudoso (sospecha de resultado fuera de especificicación) ha sido identificado, el supervisor con el analista o técnico debe realizar una revisión de los distintos procedimientos aplicados durante el proceso de ensayo, antes de permitir el reanálisis. Deben seguirse los siguientes pasos: (a) confirmar con el analista o técnico que los procedimientos apropiados fueron aplicados y seguidos correctamente; (b) analizar los datos originales para identificar las posibles discrepancias; (c) verificar todos los cálculos; (a) verificar que el equipo usado estaba calificado y calibrado su instrumental y los ensayos de aptitud del sistema fueron realizadas y eran aceptables; (e) asegurar que fueron usados los reactivos, solventes y sustancias de referencia apropiados; (f) confirmar que fue usado el material de vidrio correcto; y (9) asegurar que las preparaciones originales de la muestra no se desechen hasta que se complete la investigación. 18.3 La identificación de un error que ha causado un resultado aberrante invalidará el resultado y será necesario el reanálisis de la muestra. Los resultados dudosos pueden ser invalidados sólo si fueron debidos a un error identificado.

A veces el resultado de la investigación no es concluyente—sin ninguna causa obvia que pueda ser identificada—en cuyo caso un ensayo de confirmación debe ser realizado por otro analista que debe ser al menos tan competente y experimentado en elprocedimiento de ensayo como el analista original. Un valor similar indicaría un resultado fuera de especificación. Sin embargo, se puede aconsejar una nueva confirmación usando otro método validado, si estuviera disponible. 18.4 Debe existir un POE para la realización de una investigación de un resultado fuera de especificación del ensayo. El POE debe proporcionar una guía clara del número de reanálisis permitidos (basándose en principios estadísticos sólidos) Todas las investigaciones y sus conclusiones deben ser registradas. En el caso de un error, cualquier acción correctiva tomada y cualquier medida preventiva introducida deben ser registradas e implementada especificación) ha sido identificado, el supervisor con el analista o técnico debe realizar una revisión de los distintos procedimientos aplicados durante el proceso de ensayo, antes de permitir el reanálisis. Deben seguirse los siguientes pasos: (a) confirmar con el analista o técnico que los procedimientos apropiados fueron aplicados y seguidos correctamente; (b) analizar los datos originales para identificar las posibles discrepancias; (c) verificar todos los cálculos; (d) verificar que el equipo usado estaba calificado y calibrado su instrumental y los ensayos de aptitud del sistema fueron realizadas y eran aceptables; (e) asegurar que fueron usados los reactivos, solventes y sustancias de referencia apropiados; (f) confirmar que fue usado el material de vidrio correcto; y JN RESOLUCIÓN NÚMERO Ccu3 61 9 DE 2013 4” ccT 2013 HOJA No 41 (g) asegurar que las preparaciones originales de la muestra no se desechen hasta que se complete la investigación. 18.4 Debe existir un POE para la realización de una investigación de un resultado fuera de especificación del ensayo.

El POE debe proporcionar una guía clara del número de reanálisis permitidos (basándose en principios estadisticos sólidos). Todas las investigaciones y sus conclusiones deben ser registradas. En el caso de un error, cualquier acción correctiva tomada y cualquier medida preventiva introducida deben ser registradas e implementada. 18.5 Todos los resultados individuales (todos los datos de ensayos) con criterios de aceptación deben informarse. 18.6 Todas las conclusiones deben ser registradas en la hoja de trabajo analítico (ver parte tres, sección 15) por el analista y firmadas por el supervisor. Nota: Se dispone de mayor orientación sobre la evaluación e informe de los resultados de los ensayos en los siguientes documentos: + Guía elaborada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estaos Unidos (5); e Guía elaborada por la Red Europea de Laboratorios Oficiales de Control de Medicamentos (OMCL) (28). Informe de análisis 18.7 El informe de análisis es una recopilación de los resultados y establece las conclusiones del análisis de una muestra. Debe ser: (a) emitido por el laboratorio; y (b) basado en la hoja de trabajo analítico (ver Parte tres, sección 15). 18.8 Cualquier modificación al informe de análisis original requerirá la emisión de un nuevo documento corregido. 18.9 Los límites de contenido farmacopeicos se establecen teniendo en cuenta la incertidumbre de la medición, y la capacidad de producción y los criterios de aceptación de un resultado analítico deben ser predefinidos. Bajo las reglas aplicadas actualmente, ni las farmacopeas ni tas autoridades nacionales reguladoras de medicamentos requieren que el valor encontrado sea expresado con su incertidumbre expandida asociada en los ensayos de conformidad.

Sin embargo, al comunicar los resultados de los ensayos de investigación, aunque el objetivo principal sea identificar una sustancia en la muestra, se puede requerir también una determinación de su. concentración, en cuyo caso la incertidumbre estimada debería también ser proporcionada. 18.10 La incertidumbre de la medición se puede estimar de diferentes formas, ej.: (a) mediante la preparación de un presupuesto de incertidumbre (uncertainty budget) para cada componente de incertidumbre identificado en un procedimiento analítico (enfoque de abajo hacia arriba); (b) a partir de los datos de validación y gráficos de control (29); y (c) a partir de los datos obtenidos de ensayos de competencia o ensayos en colaboración (enfoque de arriba hacia abajo). Nota: Se puede encontrar mayor orientación en varias guías (9, 10, 30, 31, 32). Contenido del informe de análisis 18.11 El informe de análisis debe proporcionar la información siguiente: (a) el número de registro de la muestra del laboratorio;

b) el número de informe del ensayo del laboratorio; Apo RESOLUCIÓN NÚMERO Ly 619 oe 2013 17 SET. 2013 HOJA No 42 Continuación de ta Resolución "Por la cual se expide el Manual de Buenas Prácticas de Laboratorio de Control de Calidad de (c) el nombre y dirección del laboratorio que analiza la muestra; (d) el nombre y dirección del solicitante del análisis; (e) el nombre, descripción y número de lote de la muestra, cuando corresponda; (f) una introducción que proporciona los antecedentes y el propósito de la investigación; (g) una referencia a las especificaciones usadas para analizar la muestra o una descripción detallada de los procedimientos empleados (muestra para análisis de investigación), incluyendo los límites; (h) los resultados de todos los ensayos realizados, o los resultados numéricos con la desviación estándar de todos los ensayos realizados (si corresponde); (i) una discusión de los resultados obtenidos; (i) una conclusión sobre si la muestra fue encontrada o no, dentro de los límites de las especificaciones usadas, o para una muestra de los ensayos de investigación, la sustancia o ingrediente identificado; (k) la fecha cuando fue (fueron) completado el(los) ensayo; (l) la firma del jefe del laboratorio o persona autorizada; (m) el nombre y dirección del fabricante original y, si corresponden, los del re- envasador y/o distribuidor; (n) si la muestra cumple o no con los requisitos; (o) la fecha en la cual se recibió la muestra; (p) la fecha de vencimiento o fecha de reanálisis, si corresponde; y (a) una declaración que indique que el informe del análisis, o cualquier parte del mismo, no puede ser reproducido sin la autorización del laboratorio.

19. Certificado de análisis 19.1 Se prepara un certificado de análisis para cada lote de una sustancia o producto y por lo general, contiene la información siguiente: (a) el número de registro de la muestra (b) la fecha de recepción; (c) el nombre y dirección del laboratorio que analiza la muestra; (d) el nombre y dirección del solicitante del análisis; (e) el nombre, descripción y número de lote de la muestra, cuando corresponda; (1 el nombre y dirección del fabricante original y, si corresponde, los del re-envasador y/o distribuidor; (g) la referencia a la especificación usada para analizar la muestra; (n) los resultados de todos los ensayos realizados (media y desviación estándar, si corresponde) con los límites establecidos; (1) una conclusión sobre si la muestra fue encontrada o no, dentro de los límites de la especificación; (i) la fecha de vencimiento o reanálisis, si corresponde; (k) la fecha en que se completó el ensayo; y (), la firma del jefe del laboratorio o persona autorizada. Nota: El Comité de Expertos sobre Especificaciones de la OMS adoptó la Guía sobre certificado de análisis modelo en su reunión trigésimo sexta (3). 20. Muestras retenidas 20.1 Las muestras deberían ser retenidas según lo establecido por la legislación o por el solicitante del análisis. Debería haber suficiente cantidad de muestras retenidas para permitir por lo menos dos reanálisis. La muestra retenida se debe mantener en su envase original. ná RESOLUCIÓN NÚMERO 003 619 DE 2013 17 SET. 2013 HOJA No 43 Productos Farmacéuticos, se establece la Guía de Evaluación y se dictan otras disposiciones" Parte cuatro. Seguridad 21.