Por la cual se establecen los Manuales de Buenas Prácticas de Manufactura y las Guías de Inspección de Laboratorios o Establecimientos de Producción de medicamentos, para la obtención del Certificado de Cumplimiento de las Buenas Prácticas de Manufactura.

De ser posible, las inspecciones y los controles deben efectuarse desde fuera de las áreas respectivas. 10.2 Todos los empleados (incluyendo el personal de limpieza y mantenimiento) que trabajan en dichas áreas deben someterse regularmente a programas de capacitación en disciplinas relacionadas con la correcta fabricación de productos estériles, incluyendo la higiene y conocimientos básicos de microbiología. En caso de - 6 ABR 2016 RESOLUCIÓN NÚMEftcÍJÇ 001160 DE 2016 HOJA No 62 de 127 que sea necesario el ingreso a las áreas de personas extrañas que no hayan recibido dicha capacitación (personal de construcción o mantenimiento contratado), deben ser supervisadas cuidadosamente. 10.3 El personal que haya estado involucrado en el procesamiento de materiales de tejidos animales o de cultivos de microorganismos distintos de los usados en el presente proceso de fabricación no debe ingresar a las áreas de preparación de productos estériles, a menos que se hayan aplicado procedimientos rigurosos y claramente definidos de descontaminación. 10.4 Deben mantenerse niveles elevados de higiene y limpieza personal, y los empleados involucrados en la fabricación de preparaciones estériles deben recibir instrucciones de que tienen la obligación de informar sobre cualquier situación que pueda causar el desprendimiento de un número anormal de contaminantes, o de contaminantes de diversos tipos; es conveniente que se efectúen exámenes periódicos de salud para determinar si existen dichas condiciones. Una persona competente, designada especialmente, debe responsabilizarse de decidir acerca de las medidas que deban adoptarse con respecto al personal que podría estar causando situaciones anormales de riesgo microbiológico. 10.5 Los procedimientos ,de lavado y cambio de ropa deben ser seguidos y diseñados para minimizar la contaminación de los uniformes para áreas limpias o el traslado de contaminantes a las áreas limpias. Los uniformes y su calidad deben ser apropiados para el proceso y el grado del área de trabajo.

Los uniformes deben ser usado de tal manera que protejan al producto de la contaminación. 10.6 Las ropas usadas en exteriores no debe ser ingresada en vestidores que lleven a zonas de Grado B o C. A cada trabajador de área Grado A/B, se le deben proveer ropas estériles, limpias (esterilizados o saneados adecuadamente) en cada sesión de trabajo. Los guantes deben ser regularmente desinfectados durante la operación. Las máscaras y guantes deben ser cambiados por lo menos para cada sesión de trabajo. Los operarios de zonas de Grado A y B deben usar gafas por lo menos sanitizadas. 10.7 No deben usarse relojes, joyas ni cosméticos en las áreas limpias. 10.8 Los uniformes requeridos para cada Grado son los siguientes • Grado D: El cabello, y cuando corresponda, la barba y bigote deben cubrirse. Se deben usar ropas de protección y calzado o cubrecalzado apropiados. Deben adoptarse medidas apropiadas para evitar la contaminación proveniente de fuera del área limpia. • Grado C: El cabello, y cuando corresponda, la barba y bigote deben cubrirse. Se deben usar trajes de una o dos piezas, cerrados en las muñecas y con cuello alto, y calzado o cubre calzado apropiados. De la vestimenta empleada no debe desprenderse virtualmente fibra o partícula alguna. • Grado A y 13: Se debe minimizar la entrada del personal dentro de las áreas grado A.

Un cobertor de cabeza debe cubrir totalmente el cabello, y cuando corresponda, la barba y el bigote; los bordes inferiores de dicho cobertor deben meterse dentro del cuello del traje, deben ser usado un Ir 6 IÁBR 2:16 RESOLUCIÓN NÚNIER0i n 01160 DE 2016 HOJA No 63 de 127 , uniforme de una sola pieza con puños cerrados y de cuello alto; debe usarse una máscara para evitar que la cara desprenda gotas de sudor; deben usarse guantes esterilizados de goma o material plástico que no estén cubiertos de polvo, como también calzados esterilizado o desinfectado; las bocamangas de los pantalones deben meterse dentro del calzado y los extremos de las mangas de las ropas deben meterse dentro de los guantes. La vestimenta empleada no debe desprender virtualmente fibra o partícula alguna y ella debe retener toda partícula que se desprenda del cuerpo humano. 10.9 La limpieza y el lavado de las ropas utilizadas en las áreas limpias debe efectuarse de tal forma que no se les adhieran partículas contaminantes que posteriormente puedan desprenderse de las mismas. Es conveniente contar con instalaciones separadas para dichas ropas. Si las ropas se deterioran debido a la limpieza o lavado inadecuados, puede aumentar el riesgo de que de ellas se desprendan partículas. Las operaciones de lavado y esterilización deben efectuarse de conformidad con procedimientos operativos normalizados. 11.

INSTALACIONES 11.1 De ser posible, todas las instalaciones deben diseñarse de tal forma que se evite el ingreso innecesario de personal de supervisión o control de calidad: El diseño de las áreas de grado A y B debe permitir que todas las operaciones puedan ser observadas desde el exterior 11.2 Todas las áreas limpias, todas las superficies expuestas deben ser suaves, impermeables y sin grietas, para reducir al mínimo el desprendimiento o la acumulación de partículas o microorganismos y permitir la aplicación constante de sustancias limpiadoras y desinfectantes. 11.3 Para reducir la acumulación de polvo y para facilitar la limpieza, no debe haber lugares que no puedan limpiarse, y las instalaciones deben tener un mínimo número de repisas, estantes, anaqueles y equipos. Las puertas deben estar construidas de tal forma que no tengan superficies que no puedan limpiarse; por esta razón son inconvenientes las puertas corredizas. Las puertas abatibles deben abrir hacia el lado de mayor presión y deben cerrar automáticamente. Se permiten excepciones basados en los requerimientos de seguridad, salud, ambiente y salida. 11.4 En caso de existir cielorrasos falsos, éstos deben cerrarse herméticamente para prevenir la contaminación proveniente del especio libre. 11.5 Las tuberías y los ductos y otras utilidades deben ser instaladas de tal manera que no creen depresiones, aberturas sin sellar o superficies de difícil limpieza. Debe usarse tuberías, tapas y accesorios de tipo sanitario. Deben ser evitadas las conexiones de rosca en las tuberías. 11.6 Los sumideros y drenajes deben ser evitados en lo posible y excluidos de áreas Grado A y B donde se realicen operaciones asépticas.

Donde haya necesidad de instalarlos, deben diseñarse, ubicarse y mantenerse de tal manera que se reduzca al mínimo el riesgo de contaminación microbiana; deben contar con trampas con cierres de aire que sean eficientes y fáciles de limpiar, con el fin de prevenir el contraflujo. Todo canal ubicado sobre el piso debe ser de tipo abierto y de fácil limpieza, y estar - 6 ABR 2016 u caneo DE 2016 RESOLUCIÓN NÚNISRQ, HOJA No 64 de 127 conectado con drenajes que estén fuera del área, para impedir el ingreso de contaminantes microbianos. 11.7 Las áreas destinadas al cambio de vestimenta deben estar diseñadas como esclusas de aire, usadas para proveer una separación física las diferentes etapas de dicho cambio, con miras a reducir al mínimo posible la contaminación de las ropas de protección con microbios y partículas. Dichas áreas deben limpiarse eficientemente con descargas de aire filtrado. La esclusa donde se realiza la última etapa de colocación del uniforme debe ser del mismo grado del área donde se va a circular y trabajar en condiciones de reposo. A veces es conveniente contar con salas cambiadoras independientes para la entrada y para la salida de las áreas limpias. Las instalaciones para el lavado de las manos deben estar ubicadas solamente en la primera etapa del cambio de vestimenta, nunca en los lugares donde se efectúan trabajos asépticos. No debe haber más de un cambio de grado o de clasificación de aire entre esclusas p. ej. Un pasaje grado D puede llevar a una exclusa grado C, el cual lleva a una esclusa para cambio de ropa Grado B, que lleva a un área limpia Grado B. Las esclusas deben tener espacio suficiente para facilitar el cambio de ropas. Las esclusas para cambio de ropas deben contener espejos para que el personal pueda verificar que la ropa protectora esta puesta correctamente. 11.8 Las puertas de las esclusas de aire no deben abrirse simultáneamente.

Se debe contar con un sistema de cierre interbloqueado y con un sistema de alarma visual y/o auditivo para prevenir la apertura de más de una puerta a la vez. 11.9 Un suministro de aire filtrado debe ser usado para mantener una presión positiva y un flujo de aire hacia las áreas de menor grado bajo todas las condiciones operativas; el aire debe difundirse en toda el área efectivamente. Las áreas adyacentes de diferente grado deben tener una presión diferencial de 10 a 15 pascales (aproximadamente) y las áreas adyacentes de igual grado de limpieza deben tener minino un diferencial de presión de 5 pascales. Se debe prestar atención particular a la protección de las zonas de mayor riesgo, p. ej. El ambiente inmediato en el cual el producto y los componentes limpios se encuentran. Es posible que las recomendaciones concernientes al suministro de aire y a las diferencias de presión tengan que ser modificadas, en caso de que sea necesario albergar materiales tales como los patogénicos, altamente tóxicos, radiactivos o materiales virales o bacterianos vivos. Para algunas operaciones tal vez sea preciso realizar la descontaminación y el tratamiento de aire que sale de un área limpia. 11.10 Debe mostrarse que los patrones de corriente de aire no presenten riesgo de contaminación, así por ejemplo, se debe tener especial cuidado para asegurar que las corrientes de aire no distribuyan partículas provenientes de personas, máquinas u operaciones que generan partículas, hacia un área de mayor riesgo para los productos. 11.11 Debe instalarse un sistema de advertencia que indique cuando existe una falla en el suministro de aire.

Entre una y otra área dónde la diferencia de presión de aire es importante, debe instalarse un indicador de presión, y las diferencias deben registrarse regularmente y su falla alertada. 11.12 Debe tenerse en cuenta la posibilidad de restringir el acceso innecesario a las áreas muy importantes de llenado, como por ejemplo en las zonas de llenado de grado A, dónde podrían colocarse barreras para el efecto. 1 - 6 ABR 2116 RESOLUCIÓN NÚMER(5):- 001160 DE 2016 HOJA No 65 de 127 12. EQUIPOS 2 12.1 No debe permitirse que una correa transportadora pase a través de una partición colocada entre un área de grado B y un área de procesado de menor grado de limpieza de aire, a menos que dicha correa se someta a esterilización continua (en un túnel de esterilización, por ejemplo). 12.2 De ser posible, para el procesado de productos estériles deben escogerse equipos que puedan ser eficientemente esterilizados por medio de vapor, calor seco u otros métodos 12.3 Siempre que sea posible, el montaje de los equipos y el mantenimiento de los mismos deben ser tales que las operaciones, mantenimiento y reparaciones, puedan llevarse a cabo fuera del área estéril.

Los equipos que necesitan ser desmantelados para su mantenimiento deben ser nuevamente esterilizados después del reensamblaje, si esto es viable. 12.4 Cuando el mantenimiento de los equipos se efectúa dentro de un área estéril, deben emplearse instrumentos y herramientas estériles, y el área debe ser esterilizada y desinfectada, cuando sea apropiado, antes de volver a iniciar el procesado, en caso de que no se hayan mantenido los patrones de esterilización y/o asepsis durante el trabajo de mantenimiento. 12.5 Todos los equipos, tales como esterilizadores, sistemas de manejo y filtración de aire, filtro de gases y de venteo de aire y sistema de tratamiento, generación, almacenamiento y distribución de agua, deben ser sometidos a un plan de mantenimiento y validación; debe registrarse la autorización de uso otorgada después del mantenimiento de los mismos. 12.6 Las plantas de tratamiento y distribución de agua deben ser diseñadas, construidas y mantenidas de tal forma que se aseguran una fuente confiable de agua con la calidad apropiada. En su funcionamiento dichas plantas no deben exceder la capacidad para la cual fueron diseñadas. Se debe considerar incluir un programa de análisis en los procesos del mantenimiento del sistema de agua. En la producción, almacenamiento y distribución de agua para inyección se debe procurar impedir el crecimiento microbiano, por ejemplo, en el diseño de un sistema para Agua para Inyección, el proceso final (la destilación o cualquier otro proceso validado que se utilice conforme a la monografía) debe tener una capacidad efectiva para reducir las endotoxinas bacterianas y debe ser validado. 13. ACABADO DE PRODUCTOS ESTÉRILES 13.1 Los envases deben ser cerrados con métodos apropiados y validados. Los envases cerrados por fusión p. ej. Ampolletas plásticas o de vidrio, deben ser sujetas a pruebas de integridad al 100%.

Las muestras de otros tipos de envase deben ser revisadas en cuanto a integridad de acuerdo a los procedimientos apropiados. 13.2 El sistema de sellado del envase para los envases de viales llenados asépticamente no será completamente hermético hasta que el agrafe de aluminio no sea puesto en su sitio en el vial taponado. El ajuste de la tapa, deberá realizarse lo más pronto posible después de la colocación del tapón. ( )6 Al HOJA No 66 de 127 RESOLUCIÓN NÚIIILLRI 001160 DE 261 13.3 Como el equipo usado para el agrafado de los tapones de los viales puede generar grandes cantidades de partículas no viables, este equipo debe instalarse en una estación grado A. 13.4 El taponado de los viales podrá hacerse como proceso aséptico usando tapones estériles o como un proceso limpio afuera del núcleo aséptico. Donde sea efectuada esta última opción, los viales deben estar protegidos por condiciones grado A hasta el punto en el que dejen el área de procesado aséptico, y luego de esto los viales taponados deben ser protegidos por un suministro de aire Grado A hasta que la tapa haya sido ajustada (agrafada). 13.5 Los viales sin tapón o mal puestos deben ser descartados antes del grafado. Se debe usar una apropiada tecnología para evitar el contacto directo con los viales y minimizar el riesgo de contaminación microbiana donde sea requerida la intervención humana en la estación de taponado. 13.6 Las barreras de acceso restringido y aisladores pueden ser beneficiosos para asegurar las condiciones requeridas y minimizar la intervención humana directa en la operación de taponado. 13.7 Los recipientes cerrados herméticamente al vacío deben verificarse mediante el control de muestras de los mismos, para establecer si el vacío se ha mantenido después de transcurrido un tiempo predeterminado 13.8 Los envases llenos de productos parenterales deben inspeccionarse individualmente para determinar contaminación extraña (partículas) u otros defectos.

Si la inspección es visual, debe efectuarse bajo condiciones adecuadas y controladas de iluminación. Los inspectores deben someterse a controles regulares de vista, con anteojos puestos si los usan normalmente, y durante las inspecciones deben tener descansos frecuentes. Si se utilizan otros métodos de inspección, éstos deben validarse y el desempeño del equipo debe ser verificado a intervalos regulares. Los resultados deben ser registrados. REFERENCIAS 1. Buenas Prácticas de Manufactura para productos farmacéuticos estériles. En: Comité de Expertos en la Preparación de Productos Farmacéuticos de la OMS. Trigésimo Sexto reporte de Geneva, Organización Mundial de la Salud, 2002 (OMS Serie de Reportes Técnicos, No 902). Anexo 6; Garantía de calidad de farmacéuticas. Un compendio de guías y materiales relacionados. Volumen 2. Segunda revisión. Buenas prácticas de manufactura e inspección. Geneva, Organización Mundial de la Salud, 2007; Garantía de calidad de farmacéuticas. Un compendio de guías y materiales relacionados. Geneva, Organización Mundial de la Salud, 2010 (CD- ROM). 2. ISO 14644-1. Habitaciones limpias y ambientes controlados asociados. Parte 1: clasificación de las partículas transportadas por vía aérea. Geneva, organización internacional de estandarización, 3. ISO 14644-3. Habitaciones limpias y ambientes controlados asociados. Parte 3: métodos de. Geneva, organización internacional de estandarización. 4. ISO 1822-4. Filtros de are de alta eficiencia (HEPA y ULPA). Determinación de fugas de elementos filtrados (método de escaneado). H 6 ABR 2016 RESOLUCIÓN NÚMERO) 7 0 0 1 1 6 0 DE 2016 HOJA No 67 de 127

5. ISO 14644-4. Habitaciones limpias y ambientes controlados asociados. Parte 4: Diseño construcción y levantamiento. Geneva, organización internacional de estandarización. 6. ISO 14644-2. Habitaciones limpias y ambientes controlados asociados. Parte 2: Monitoreo por cumplimiento continuo con ISO 14644-1. Geneva, organización internacional de estandarización. 7. ISO 14644-5. Habitaciones limpias y ambientes controlados asociados. Parte 5: Operaciones en áreas limpias. Geneva, organización internacional de estandarización. 8. Buenas Prácticas de Manufactura para productos farmacéuticos: aguas para uso farmacéutico. En Comité de Expertos en la Preparación de Productos Farmacéuticos de la OMS. Trigésimo Noveno reporte de Geneva, Organización Mundial de la Salud, 2005 (OMS Serie de Reportes Técnicos, No 929). Anexo 3; Garantía de calidad de farmacéuticas. Un compendio de guías y materiales relacionados. Volumen 2. Segunda revisión. Buenas prácticas de manufactura e inspección. Geneva, Organización Mundial de la Salud, 2007. LECTURAS RECOMENDADAS • Orientación para la industria de la FDA. Medicamentos estériles producidos por procesamiento aséptico g—cGMP. US administración de medicinas y alimentos, 2004. • Orientación para la industria de la FDA. Medicamentos estériles producidos por procesamiento aséptico. Japón, 2005. • Manufactura de productos medicinales estériles. En: reglas gubernamentales para productos medicinales de la unión europea Vol. 4. UE guías para las buenas prácticas de manufactura para uso humano y veterinario.

Anexo 1, Brúcelas, 2008. - t\BR 2[16 RESOLUCIÓN NÚMEJRD-J 0 0116 0 DE 2016 HOJA No 68 de 127 ANEXO No. 3 GUÍA DE INSPECCIÓN DE BUENAS PRÁCTICAS DE MANUFACTURA FARMACÉUTICA QUE DEBEN CUMPLIR LOS FABRICANTES DE MEDICAMENTOS, BASADA EN EL ANEXO 4 DEL INFORME TECNICO 37 DE LA OMS DEL TRS 908. RAZÓN SOCIAL DEL ESTABLECIMIENTO N.I.T.: DIRECCIÓN ADMINISTRATIVA: DIRECCIÓN DE LA PLANTA: CIUDAD: PAIS: TELÉFONO: FAX: CORREO ELECTRÓNICO: ESTABLECIMIENTO NUEVO: SI: NO: ACTIVIDAD: DESCRIPCIÓN DE GRUPOS DE PRINCIPIOS ACTIVOS Y FORMAS FARMACEUTICAS QUE MANUFACTURA: FABRICA: ENVASA: ACONDICIONAMIENTO SECUNDARIO: INCLUYE CONTROL DE CALIDAD FISICOQUIMICO: MICROBIOLÓGICO: OTRO: FABRICA PRODUCTOS PROPIOS MAQUILADOR: FECHA DE LA INSPECCIÓN ACTUAL FECHA DE LA INSPECCIÓN ANTERIOR: PERSONAL PRINCIPAL: Director Técnico: Producción: Control de Calidad: NOMBRE: CARGO: R APP RESOLUCIÓN NúmfiRdi Ci 001160 DE 2016 HOJA No 69 de 127 No. DEL REGISTRO PROFESIONAL EXPEDIDO POR: DEL DIRECTOT TÉCNICO Y/0 RESPONSABLE SANITARIO: CRITERIOS DE CALIFICACIÓN: CRITICO: C El incumplimiento de este numeral tiene alto impacto en la calidad del producto y puede poner en peligro la seguridad de los consumidores del mismo. MAYOR : M El incumplimiento de este numeral tiene impacto medio en la calidad del producto y la seguridad de los consumidores del mismo.

MENOR: m El incumplimiento de este numeral tiene impacto bajo en la calidad del producto sin afectar la seguridad de los consumidores del mismo. INFORMATIVO: I No tiene impacto en la calidad del producto y la salud de los consumidores del mismo. NO APLICA: N/A No está relacionado con las actividades que realiza el establecimiento. NUMERAL REQUERIMIENTO CRITICIDAD SI NO N/A 1.

GARANTÍA DE LA CALIDAD 1.1 ¿Está definida la política de calidad del C establecimiento en relación con la manufactura de medicamentos? 1.2 El sistema de calidad es apropiado para un establecimiento de manufactura de medicamentos y asegura que: 1.2.1 ¿En el diseño y desarrollo de los medicamentos son M tenidos en cuenta requisitos de BPM, BPL y BPC? 1.2.2 ¿Las operaciones de producción y control están M especificadas definidas y documentadas para el cumplimiento de la BPM? 1.2.3 ¿En las descripciones de puesto, están claramente M especificadas las responsabilidades gerenciales? 1.2.4 ¿Se toman disposiciones para la fabricación, el M suministro y el uso de los materiales correctos de partida, de envase y empaque? ¿Se toman las medidas necesarias para garantizar el suministro y el uso correcto de los materiales de partida, de envasado y empaque, en los procesos de fabricación? 1.2.5 ¿Se realizan todos los controles necesarios para: M materias primas, productos intermedios y productos a granel y otros controles en proceso, calibraciones , y validaciones? 1.2.6 ¿El producto terminado se fabrica y se controla C correctamente, de acuerdo con los procedimientos definidos? 1.2.7 ¿Los medicamentos no son vendidos o C suministrados antes de que las personas autorizadas hayan certificado que cada lote de fabricación se ha producido y controlado de conformidad con los requisitos de la autorización de comercialización y cualesquiera otros regulaciones pertinentes a la producción, el control y la liberación de los medicamentos? 1.2.8 ¿Existen disposiciones para asegurar que los M productos mantengan la calidad durante el almacenamiento y distribución, durante toda su vida útil? 1.2.9 ¿Se dispone de un procedimiento para auto- M inspecciones y / o auditorías de calidad que evalúe regularmente la eficacia y aplicabihdad del sistema de garantía de la calidad? 1.2.10 ¿Las desviaciones son reportadas, investigadas y M -

6 ABR 2016 RESOLUCIÓN NÚMIRCG 17001160DE 2016 HOJA No 70 de 127 registradas? 1.2.11 ¿Existe un sistema para aprobar los cambios que M puedan tener impacto en la calidad del producto 1.2.12 ¿Se realiza la evaluación periódica de la calidad de M los medicamentos con el fin de verificar la consistencia de los procesos y asegurar su mejora continua? ¿El fabricante tiene definida la política acerca de su C responsabilidad para que sus productos cumplan 1.3 con los requisitos de comercialización, calidad, seguridad y eficacia que no pongan a los pacientes en situación de riesgo? ¿Está política hace parte del sistema integral de C 1.3.1 garantía de calidad? 1.3.2 ¿Dicha responsabilidad está encabezada por la alta M dirección con la participación de todos los niveles de la compañía, teniendo en cuenta a los proveedores y distribuidores? 1.3.3 ¿Cuentan con registros de su divulgación? C 1.4 ¿El sistema de Garantía de Calidad se encuentra C documentado? 1.5 ¿En el diseño del sistema de Garantía de calidad C están incorporados los conceptos de BPM y BPL? 1.6 ¿Es monitoreada periódicamente la eficacia del M sistema de Garantía de Calidad? 1.7 ¿Todas las partes del sistema de garantía de M calidad están provistas de personal competente, y disponen de locaciones, equipos e instalaciones adecuadas y suficientes? 1.8 ¿Se cuenta con procedimientos y registros para la M selección, evaluación y seguimiento de proveedores critic,os que impacten en la calidad del producto? 2.

BUENAS PRÁCTICAS DE FABRICACIÓN DE MEDICAMENTOS (BPM) 2.1 ¿Se dispone de medidas orientadas a la C disminución de los riesgos para prevenir la contaminación cruzada y confusiones durante los procesos de fabricación y almacenamiento? 2.1.1 ¿Todos los procesos de fabricación están C claramente definidos, revisados y de muestran ser capaces de manufacturar en forma consistente los medicamentos con el cumplimiento de sus especificaciones? 2.1.2 ¿Se lleva a cabo la calificación y validación? C 2.2 La alta dirección proporciona los recursos relacionados con: 2.2.1 ¿Personal apropiadamente calificado y entrenado? M 2.2 2 ¿Adecuados espacio e instalaciones? M 2.2.3 ¿Adecuados equipos y sistemas de apoyo critico? M 2.2.4 ¿Apropiados materiales envases y etiquetas? M 2.2.5 ¿Procedimientos e instrucciones aprobados? M 2.2.6 ¿Adecuado almacenamiento y transporte de M materias primas y producto terminado? 2.2.7 ¿Personal, laboratorios y equipos para controles en M proceso? 2.3 ¿Las Instrucciones y procedimientos escritos son claros y son específicamente aplicables a las M instalaciones?" 2.4 ¿Los operadores están capacitados para llevar a C cabo los procedimientos correctamente? 2.5 ¿Los registros (de forma manual y/o mediante instrumentos) se realizan durante la fabricación y demuestran que han sido tomadas todas las medidas exigidas por los procedimientos e instrucciones definidas y que la cantidad y calidad M del producto son los esperados? ¿Cualquier desviación significativa es registrada y es investigada? 2.6 ¿Son generados y conservados registros de la M fabricación y distribución de cada lote, y estos RESOLUCIÓN NÚN1F„én 001160 DE 2016 HOJA No 71 de 127

imiento de las Buenas Practignide Manufactura" contienen información que permiten trazar la historia completa. ¿Estos registros son conservados en forma clara y accesible? 2.7 ¿Las condiciones de almacenamiento y distribución M de los productos permiten mantener su calidad. 2.8 ¿Se encuentra implementado un sistema para C retirar del mercado cualquier lote del producto? 2.9 ¿Las quejas sobre los productos comercializados, M son examinadas, son investigadas las causas de los defectos de caridad objeto de las mismas y son tomadas las medidas pertinentes respecto a los productos defectuosos para prevenir la recurrencia? 3. SANEAMIENTO E HIGIENE 3.1 ¿El alcance del saneamiento y la higiene cubre C personal, instalaciones, equipos y aparatos, materiales de producción y envases, productos de limpieza y desinfección, y todo lo que pudiera convertirse en una fuente de contaminación para el producto?¿Son eliminadas las fuentes potenciales de contaminación a través de un programa integrado de saneamiento e higiene? 4.

CALIFICACIÓN Y VALIDACIÓN 4.1 ¿La compañia farmacéutica ha identificado qué C trabajos de calificación y de validación son necesarios para demostrar que los aspectos críticos de su operación están controlados? 4.2 ¿Están claramente definidos y documentados en un C plan maestro de validaciones los elementos clave del programa de calificación y validación del establecimiento? 4.3 La Calificación y la validación demuestran y proporcionan evidencia documentada de que: 4.3.1 ¿Están documentados los protocolos y reportes C para la calificación de diseño de las instalaciones locativas, los sistemas de apoyo crítico, los equipos y los procesos? 4.3.2 ¿Se encuentran documentados los protocolos e C informes de la calificación de instalación de las instalaciones locativas, los sistemas de apoyo crítico, los equipos, y de ellos se puede concluir que han sido construidos e instalados de acuerdo con sus especificaciones de diseño? 4.3.3 ¿Se encuentran documentados los protocolos y C reportes de la calificación de operación de las instalaciones locativas, los sistemas de apoyo crítico y de ellos se puede concluir que los equipos operan de acuerdo con sus especificaciones de diseño? 4.3.4 ¿Se encuentran documentados los protocolos y C reportes de la calificación de desempeño de los sistemas de apoyo crítico, tales como agua, aire comprimido, sistema de ventilación, vapor y demás que se requieran? ¿Y de ellos se puede concluir que operan de acuerdo a sus especificaciones? 4.3.5 ¿Se encuentran documentados los protocolos y C reportes de la validación de procesos y de ellos se evidencia que un proceso específico produce consistentemente un producto que cumple con sus especificaciones predeterminadas y atributos de calidad? ¿Dichas validaciones son de orden prospectivo y/o concurrente incluyendo como mínimo tres lotes que cumplan con las especificaciones? 4.4. ¿Se encuentra calificado y validado cualquier C aspecto de la operación, incluyendo cambios significativos en las instalaciones locativas, áreas, equipos o procesos, que puedan afectar

la calidad del producto, directa o indirectamente? - E ABR 2016 RESOLUCIÓN NÚMgØ)fl 001160 DE 2016 HOJA No 72 de 127 i 4.5 ¿El estado calificado y validado de los ítems C identificados como objeto de calificación o validación es revisado con frecuencia anual acorde con un programa aprobado? 4.6 ¿Se encuentra documentado el compromiso de la M compañía de mantener vigente el estado calificado o validado para los ítems identificados como objeto de calificación o validación en el manual de calidad y/o el plan maestro de validación? 4.7 ¿Está claramente definida la responsabilidad de M llevar a cabo la validación? 4.8 ¿Las validaciones son llevadas a cabo de acuerdo C con protocolos predefinidos y aprobados? 4.9 ¿Los resultados obtenidos durante la calificación o validación y las conclusiones son consignados en C un informe y este es almacenado? 4.10 ¿Los procesos y procedimientos han sido C establecidos sobre la base de los resultados de la validación realizada? 4.11 ¿El plan maestro de validaciones incluye la C validación de metodologías analíticas, sistemas automatizados y procedimientos de limpieza entre otros? 4.12 ¿Las metodologías analíticas (fisicoquímicas y C microbiológicas) se encuentran validadas y/o verificadas en caso que estas se encuentren en las farmacopeas oficiales vigentes en Colombia? 5. QUEJAS Y RECLAMOS 5.1 ¿Está documentado e implementado un C procedimiento para la revisión de las quejas y otra información relativa a los productos potencialmente defectuosos y -son tomadas las acciones correctivas? 5.2 ¿Está designada una persona responsable de C manejar las quejas y es quien decide las medidas a tomar, junto con personal de apoyo suficiente para que le asista.

Si esta persona es diferente de la persona autorizada, esta última está al tanto de cualquier denuncia, investigación o retiro de producto del mercado? 5.3 ¿Existen procedimientos escritos que describen las M medidas a ser tomadas, incluida la necesidad de considerar el retiro de producto del mercado, en el caso de una denuncia relativa aún posible defecto del producto? 5.4 ¿La investigación de la queja tiene en cuenta la M posibilidad de que se deba a una falsificación? 5.5 ¿Cualquier queja relativa a un defecto del producto C es registrada con todos los detalles originales e investigada hasta cerrar el caso de acuerdo con el protocolo. ¿La persona responsable del control de calidad es normalmente involucrada en la revisión de este tipo de investigaciones? 5.6 ¿Si se descubre o se sospecha la presencia de un C producto defectuoso en un lote, la revisión e investigación se extiende a otros lotes incluyendo los reprocesados del lote defectuoso? 5.7 ¿En caso de ser necesario, las medidas de M seguimiento incluyen el retiro del producto del mercado? 5.8 ¿Todas las decisiones tomadas y las medidas M adoptadas como consecuencia de una queja son documentadas haciendo referencia a los registros de manufactura de los lotes correspondientes? 5.9 ¿Los registros de las quejas son revisados C periódicamente para detectar cualquier indicación de problemas específicos o recurrentes, que requieran atención y que pudieran justificar el retiro de los productos del mercado? r- 6 ABR 2016 RESOLUCIÓN OMR@ {70 lith DI 2016 HOJA No 73 de 127 5.10 ¿Las autoridades competentes son informadas de M las acciones consideradas frente a una posible falla de manufactura, deterioro del producto, la falsificación o cualquier problema crítico de calidad con un producto? .