Por la cual se expide el manual y el instrumento de verificación de las Buenas Prácticas de Manufactura de Medicamentos Biológicos

Objeto. La presente resolución tiene por objeto expedir el Manual y el instrumento de verificación de las Buenas Prácticas de Manufactura de Medicamentos Biológicos, contenido en los Anexos 1 y 2 que hacen parte integral del presente acto administrativo.

Ámbito de aplicación. La presente resolución será de obligatorio cumplimiento por parte de los laboratorios fabricantes de medicamentos biológicos ubicados en el territorio naciona! o fuera de él, para la planta fabricante del ingrediente farmacéutico activo, del producto a granel (si aplica), del envasador y del producto terminado.

Requisitos para la obtención del certificado. Para la obtención de la certificación de las Buenas Prácticas de Manufactura de medicamentos biológicos, los solicitantes, además de cumplir con los requisitos dispuestos en la presente resolución, deberán acatar lo señalado en las Resoluciones 3183 de 1995 y 1087 de 2001, o las normas que las modifiquen o sustituyan.

Procedimiento para la obtención del certificado de cumplimiento de Buenas Prácticas de Manufactura para medicamentos biológicos. Para la obtención de la certificación de las Buenas Prácticas de Manufactura de medicamentos biológicos los solicitantes deberán seguir el procedimiento establecido en el Decreto 549 de 2001, modificado por el Decreto 162 de 2004 o las normas que las modifiquen o sustituyan.

Transición. Las certificaciones de cumplimiento de BPM de medicamentos vigentes al momento de entrada en vigencia de la presente resolución, expedidas o aceptadas por el INVIMA a fabricantes de medicamentos biológicos, serán válidas hasta su expiración, Una vez vencidas, dichos fabricantes deberán obtener la certificación de cumplimiento de BMP de medicamentos biológicos, conforme a lo establecido en la presente resolución y las Resoluciones 3183 de 1995 y 1087 de 2001. Parágrafo. Las certificaciones de cumplimiento de BPM de medicamentos vigentes al momento de entrada en vigencia de la presente resolución, expedidas o aceptadas por el INVIMA a fabricantes de medicamentos de síntesis química u otro tipo de medicamentos que deseen iniciar la fabricación medicamentos biológicos, no serán RESOLUCIÓN NÚMERO 005402 DE mm 2015 HOJANO3 de 43 A OC : válidas para éste último proceso. Dichos fabricantes deberán tramitar la certificación de cumplimiento de BMP de medicamentos biológicos, conforme a lo establecido en la presente resolución y las Resoluciones 3183 de 1995 y 1087 de 2001.

Notificación. La presente resolución se notificará a la Organización Mundial de Comercio — OMC -, Comunidad'Andina de Naciones -CAN- y al Tratado de Libre : Comercio -TLC G3 -, a través del Sistema de Información sobre Medidas de Normalización y Procedimientos de Evaluación de conformidad con las normas vigentes.

Vigilancia sanitaria, medidas sanitarias de seguridad, procedimientos y sanciones. El incumplimiento de lo dispuesto en la presente resolución, dará lugar a la aplicación, por parte del INVIMA, de las medidas sanitarias de seguridad y sanciones contenidas en el Decreto 677 de 1995 o la norma que lo modifique o sustituya.

Vigencia. De conformidad con el numeral 5 del artículo 9 de la Decisión Andina 562, la presente resolución empezará a regir un (1) año contado a partir de la fecha de su publicación. Ñ

LEJA 00) AN URIBE inistro dé Salud y Protección NÁ $ y g RESOLUCIÓN NÚMERE 005402 De 2015 HOJA No 4 de 43 137 DIC 2015 ANEXO 1 MANUAL DE BUENAS PRACTICAS DE MANUFACTURA PARA LA FABRICACIÓN DE MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS Contenido 1. Alcance 2. Principios 3. Organización y Personal 4. Saneamiento e higiene 5. Instalaciones y sistemas de apoyo crítico 6. Equipos : 7. Instalaciones para los animales y cuidado de estos 8. Insumos y materiales de partida 9. Producción ce 10. Preparaciones asépticas 41. Esterilización 12. Esterilización terminal 13. Manipulación aséptica y esterilización mediante filtración 14. Tecnología de aislamiento 15. Tecnología de soplado/llenado/sellado 16. Acabado de productos estériles 17. Rotulación 18. Registros de la producción de los lotes y registros de la distribución 19. Garantía y control de la calidad

1. Alcance El propósito de este manual es complementar las directrices establecidas en el Manual de Buenas Prácticas de Manufactura, de la Organización Mundial de la Salud (OMS), documento WHO. Serie de Informes Técnicos No. 823, adoptados mediante Resolución 3183 de 1995 y la Guía de Inspección de Laboratorios o establecimientos de producción farmacéutica, expedida mediante Resolución 1087 de 2001 para la obtención de la certificación de las Buenas Prácticas de Manufactura de medicamentos biológicos. Asimismo, define los procedimientos necesarios para la fabricación de los medicamentos biológicos, los cuales son determinados en gran parte por el origen de los productos y los métodos de producción. Dado que se trata de una normatividad especial para BPM de medicamentos biológicos, en caso de conflicto con la normatividad de BPM contenida en las resoluciones señaladas anteriormente, primará siempre lo dispuesto en el presente reglamento. Los procedimientos de fabricación incluyen, pero no se limitan a: El crecimiento de cepas de microorganismos y células eucarióticas; La extracción de sustancias de tejidos biológicos, incluidos los humanos y animales; Las técnicas del ADN recombinante (ADNr); Las técnicas de híbridomas y; La propagación de microorganismos en embriones o animales. Moo m>» Los productos biológicos fabricados con estos métodos incluyen antígenos, vacunas, hormonas, citoquinas, enzimas, derivados de sangre entera y plasma humanos, sueros inmunes, inmunoglobulinas (incluidos los anti-cuerpos monoclonales) y productos de la fermentación (incluidos productos derivados del ADNr). jor RESOLUCIÓN NÚMERO 005402 D 2015 HOJA No 5 de 43 UDI 0

2. Principios La fabricación de productos biológicos debe efectuarse de acuerdo con los principios básicos de las Buenas Prácticas de Manufactura (BPM). En consecuencia, los puntos cubiertos en el manual se consideran complementarios de las normas generales establecidas en BPM para la fabricación de productos farmacéuticos y se relacionan especificamente con la producción y el contro! de sustancias y productos biológicos. La forma en que se producen, inspeccionan y administran los productos biológicos hacen necesarias ciertas precauciones particulares. A diferencia de los productos farmacéuticos tradicionales, que normalmente se fabrican y controlan mediante técnicas químicas y físicas reproducibles, los productos biológicos se fabrican con métodos que involucran procesos y materiales biológicos, como el cultivo de células o la extracción de material de organismos vivos, estos procesos pueden tener variabilidad intrínseca, por lo cual la gama y la naturaleza de los subproductos también podrían no ser constantes. Por esta razón, en la fabricación de productos biológicos es necesario ceñirse cabalmente a las BPM en todos los pasos de la producción, empezando por los encaminados a producir los ingredientes activos. El control de los productos biológicos involucra el empleo de técnicas biológicas que tienen una variabilidad mayor que las determinaciones fisicoquímicas. El contro! durante el proceso reviste gran importancia en la fabricación de productos biológicos porque puede darse que ciertas deficiencias no lleguen a descubrirse en las pruebas del producto final. Estas pautas son generales, por lo tanto no establecen normas detalladas para clases específicas de productos biológicos; * 3. Organización y personal 3.1.

El establecimiento debe disponer de un organigrama vigente donde se establezcan los niveles jerárquicos y los responsables de las áreas de: adquisición y cuidado de los animales, microorganismos y células eucarióticas y demás sistemas biológicos empleados en la producción, control de la calidad, servicio técnico/mantenimiento, garantía de la calidad, almacenamiento, entre otros. 3.2. Las funciones del personal deben estar claramente definidas de acuerdo con el área donde labora y así mismo deben definirse las suplencias del persona! principal que incluye al jefe de producción, control de calidad, manejo y cuidado de animales, microorganismos y células eucarióticas y demás sistemas biológicos empleados. 3.3. El establecimiento de fabricación y su personal deben estar a cargo de una persona que domine las técnicas de la fabricación de sustancias biológicas y que conozca los principios científicos en que se fundamentan esas técnicas. 3.4. El personal debe ser suficiente y con formación o experticia específica y demostrada en la fabricación de los productos. 3.5. Es preciso que al seleccionar el personal se garantice la observancia de las buenas prácticas de manufactura, de higiene y comportamiento y que no padecen ninguna enfermedad o trastorno que pueda comprometer la integridad microbiológica o de otro tipo del producto. Es esencial dar estricto cumplimiento a las normas de limpieza e higiene personal. Deberá instruirse al personal para que informe sobre cualquier trastorno (por ejemplo, diarrea, tos, resfrios, piel o cabello infectado, heridas, fiebre de origen desconocido) que pueda provocar la diseminación de cantidades o tipos anormales de microorganismos en el ambiente de trabajo. p RESOLUCIÓN NÚMBROO 005402 05 7 DIC 2918015 HOJA No 6 de 43 Practicas de Manufactura de Medicamentos Biológicos” 3.6.

Se realizarán exámenes clínicos del personal para detectar cualquier trastorno de! estado de salud antes de su contratación y periódicamente después de ésta, así mismo se deben realizar exámenes periódicos de agudeza visual para el personal que labora en las áreas de revisión óptica. Cuando el estado de salud del trabajador pudiera afectar en forma adversa la calidad del producto deberá excluirse de laborar en las áreas de producción. 3.7. Cuando se está trabajando en las áreas limpias y asépticas, deberá estar presente sólo la cantidad mínima de personal requerido. En la medida de lo posible, los procedimientos de inspección y control se efectuarán fuera de esas áreas. 3.8. Durante la jornada de trabajo, el personal no deberá pasar de áreas donde se manipulan microorganismos o animales vivos a instalaciones donde se trabaja con otros productos u organismos, a menos que se apliquen medidas de descontaminación claramente definidas, incluido el cambio de indumentaria y calzado. No deben penetrar en las áreas de producción personas ajenas a esta, excepto para propósitos esenciales y, en este último caso, deberán estar provistas de ropa protectora esterilizada. 3.9. El personal asignado a la fabricación debe ser distinto del personal encargado del cuidado de los animales. 3.10. Los laboratorios fabricantes deben registrar los nombres y títulos del personal principal encargado de aprobar los registros de elaboración de los lotes (protocolos), ante las Autoridades Regulatorias. 3.11. Para garantizar la calidad de los productos fabricados, el personal responsable de la producción y el control de calidad debe estar capacitado en el empleo de prácticas de laboratorio y fabricación adecuadas para los campos apropiados, como microbiología, biología, farmacia, farmacología, biotecnología, bacteriología, virología, biometría, química, medicina, inmunología, veterinaria 'y otros de acuerdo con los avances y requerimientos de la ciencia y la tecnología. 3.12.

Se debe contar con programas especiales de capacitación para el personal que trabaja en áreas donde existe peligro de contaminación, como por ejemplo, las áreas que deben permanecer limpias y aquellas donde se manipulan materiales altamente activos, tóxicos y sensibles, así como disponer de los registros de dichas capacitaciones. 3.13. Se deberá contar con los registros de las capacitaciones y se deberán realizar evaluaciones periódicas de la eficacia de los programas de capacitación. 3.14. Todo el personal asignado a la producción, el mantenimiento, los ensayos y el cuidado de los animales (y los inspectores) deben ser inmunizados con tas vacunas apropiadas y cuando sea pertinente, sometidos a pruebas periódicas para detectar signos de tuberculosis activa. Además del obvio problema de la exposición del personal a agentes infecciosos, toxinas activas o alérgenos, es necesario evitar el riesgo de contaminación de un lote de producción con esos agentes. 3.15. Cuando se fabrican vacunas tipo BCG, el acceso a las áreas de producción debe estar restringido a personal vigilado cuidadosamente mediante exámenes médicos periódicos. En el caso de la fabricación de productos derivados de sangre o plasma humanos, se recomienda inmunizar a los trabajadores contra la hepatitis B. 4. Saneamiento e higiene 41. Deben existir procedimientos escritos con responsabilidades asignadas sobre la forma, frecuencia y medios de limpieza o desinfección a emplear para cada una de las áreas de producción, control, almacenamiento y cuidado de animales. py RESOLUCIÓN NÚMERO: 00540 2 DE HOJA No 7 de 43 147 D10 06 4.2. 4.3. 4.4, 4.5. 4.6. Los implementos de limpieza usados en áreas asépticas no deben desprender partículas y debe realizarse la evaluación periódica de su estado.

Debe disponerse de los protocolos e informes de validación de la eficacia de la limpieza y sanitización que garanticen la eliminación de residuos de agentes de limpieza y/o desinfección de las áreas y equipos que lo requieran. Se debe contar con procedimientos que describan el ingreso del personal a las diferentes áreas productivas incluyendo la de cuidado de los animales, así como las restricciones a tener en cuenta y el tipo de vestimenta a usar en cada una de ellas, adicionalmente se debe disponer de las áreas y procedimientos para el lavado de la vestimenta utilizada que garantice la no contaminación de los mismos. La ropa exterior no debe ser ingresada a los vestieres que llevan hacia áreas Grado B y Grado C. Para cada operario de un área de Grado A/B, debe entregarse el uniforme limpio y estéril (esterilizado o sanitizado adecuadamente) en cada sesión de trabajo, los guantes deben desinfectarse regularmente durante las operaciones, máscaras y guantes deben ser cambiados al menos por cada sesión de trabajo. Los operarios que trabajen en áreas Grado A y B deben usar gafas sanítizadas. La sanitización de las áreas limpias es particularmente importante, éstas deben ser limpiadas frecuentemente y de acuerdo con un programa escrito. El monitoreo debe llevar a detectar las cepas de microorganismos resistentes. En vista de su limitada efectividad la luz ultravioleta no debe ser usada como un sustituto de la desinfección química. A continuación se presentan los límites de aceptación de recuento microbiológico: Tabla 1. Límites de recuento microbiológico ? Grado Muestro del aire (UFC/m 3) Cajas de Petri (diámetro de 90 mm) (UFC /4 horas) > Platos de contacto (diámetro de 55 mm) UFC / Plato Impresión de Guantes (5 dedos) (UFC/guante) <1 <1 <1 <1 oJo|m|» * Estos son valores promedio.

Los grados están delinidos en la tabla Nro. 2 P Las placas deben ser expuestas por no menos de cuatro horas. 4.7. 4.8. 4.9. Debe garantizarse la esterilidad de los detergentes y desinfectantes en áreas grado A o B antes de su uso, A fin de mantener la limpieza microbiológica en los diferentes grados de operación, la limpieza de las áreas debe ser monitoreada. Donde se realizan operaciones asépticas, el monitoreo debe ser frecuente y deben usarse métodos tales como sedimentación en placa y muestreo de superficies y ambientes (p. ej. Hisopos y placas de contacto). Las zonas no deben ser contaminadas por los métodos de muestreo utilizados en las operaciones. Los resultados del monitoreo deben ser considerados en la documentación del batch record para la liberación del lote de producto terminado. Tanto superficies como personal deben ser controlados después de las operaciones críticas. Deben establecerse los límites de alerta y de acción de contaminación microbiológica y realizar el seguimiento de las tendencias en la calidad del aire de las instalaciones. Los límites expresados en unidades formadoras de colonia (UFC) para el monitoreo microbiológico de la limpieza de las áreas de operación se presentan en la Tabla 1. A RESOLUCIÓN NÚMENA: 005402 DE, 7 DIC 99015 — HOJANOg de 43 4.10. 4.11. 4.12. 4.12.1. 4.12.2. 4.123. 4.124. 4.13. 4.14. 4.15. Para la fabricación de productos estériles, las áreas limpias se clasifican de acuerdo con las características requeridas del ambiente.

Cada operación de fabricación requiere un ambiente con un adecuado nivel de limpieza en el estado operativo con el fin de reducir al mínimo los riesgos de partículas o contaminación microbiológica del producto o de los materiales que se manejan. ! Deben seguirse los lineamientos descritos en la norma 15014644-1 para determinar la concentración de partículas en el ambiente, (determinación del número de locaciones a muestrear, cálculo del tamaño de la muestra y la evaluación de la clasificación a partir de los datos obtenidos). El volumen de la muestra debe ser determinado acorde con lo establecido en el numeral B.4.2. de la norma citada, sin embargo para grados más bajos (C en condiciones “de operación” y D en condiciones “de reposo”) el volumen de la muestra por locación debe ser al menos de dos litros y el tiempo de muestreo por locación no debe ser inferior a un minuto. Para la manufactura de productos estériles, se definen los siguientes cuatro grados: Grado A: Zona para operaciones de alto riesgo, por ejemplo, llenado y conexiones asépticas, normalmente, tales condiciones son proporcionadas por una estación de trabajo con flujo de aire laminar. Los sistemas de flujo laminar, deben proporcionar una velocidad de aire homogénea de aproximadamente 0,45 m / s + 20% (valor de referencia) en la posición de trabajo. Grado 8: En preparación y llenado aséptico; ambiente circundante para las zonas de grado A. Grados C y D: áreas limpias para la realización de las fases menos críticas en la fabricación de productos estériles. La clasificación del conteo de partículas no viables, se relacionan en la Tabla 2. Para obtener las características de aire requeridas, debe tenerse en cuenta que con el fin de llegar a la clasificación de aire B, C y D, la cantidad de cambios de aire debe ser apropiada para el tamaño del área, el equipo y el personal presentes en ella.

Por to menos 20 cambios de aire por hora suelen ser necesarios para un área con un buen patrón de flujo de aire y los filtros de aire de partículas de alta eficiencia (HEPA) adecuados. A fin de cumplir con las condiciones "en operación", estas áreas deben ser diseñadas para alcanzar ciertos niveles de limpieza del aire indicadas “en reposo". La clasificación de las áreas deben ser diferenciadas claramente de los procesos relacionados con los monitoreos ambientales. A continuación se describe la máxima concentración permitida de partículas acorde con la clasificación de las áreas: Tabla 2. Concentración máxima de partículas no viables permitidas * Estado en reposo: Es la condición en la que la instalación y el equipo de producción se ha instalado y está funcionando, paro ] Tamaño de partícula por M3 _ En reposo ? En operación > Grado 0.5 um S um 0.5 ym S jm A 3520 20 3520 20 B 3520 29 352000 2900 C 352000 2900 3520000 29000 D 3520000 29000 No definido No definido sin personal oparaño presente. » El astado "en operación”: Es la condición en la cuel le instaleción está funcionendo an la operación definida y el número especificado de personal está presente. RESOLUCIÓN NÚMEROS 005402 DE, 7 DIC I(8015 — HOJANOS de 43 4.16. Las condiciones de partículas dadas en la Tabla 2 para el estado de "reposo", deben ser alcanzadas en ausencia del personal operativo después de un corto plazo de "limpieza" de unos 15 a 20 minutos, después de la finalización de las operaciones. Las condiciones de partículas dadas en la Tabla 2 para el grado A "en operación" deben mantenerse en el área circundante siempre que el producto o envase abierto este expuesto al ambiente.

Se acepta que no siempre es posible demostrar la conformidad con partículas estándares en el punto de llenado cuando el llenado está en proceso, debido a la generación de partículas o gotitas del producto en sí. 4.17. Con el fin de controlar la limpieza, las partículas de las áreas limpias en operación deben ser monitoreadas. 4.18. Deben establecerse los límites de alerta y de acción para los resultados del monitoreo de partículas viables y no viables. Si se exceden estos límites, se deben tomar las medidas correctivas apropiadas, acorde con lo definido en los procedimientos de operación. 4.19. La clasificación de las áreas especificadas en la sección 4.15 deben ser seleccionadas por el fabricante sobre la base de la naturaleza de las operaciones del proceso que se realiza y la ejecución de una validación (por ejemplo, llenado de medios estériles). La determinación de un proceso en el ambiente adecuado y el tiempo límite debe basarse en la contaminación microbiológica encontrada (carga biológica). 5. Instalaciones y sistemas de apoyo crítico 5.1. Como principio general, las instalaciones deben estar situadas, diseñadas, construidas, adaptadas y mantenidas para adecuarse a las operaciones que se realizarán en ellas. Las instalaciones para las operaciones unitarias y todas las demás áreas y/o edificios, incluidos los destinados a los animales, microorganismos y células eucarióticas y demás sistemas biológicos, que se usan para la fabricación de productos biológicos deben proyectarse de manera que reúnan las mejores condiciones de higiene y protección contra el polvo, los insectos, los roedores, etc., y construirse con los materiales más apropiados para esos fines. 5.2. Las superficies interiores (paredes, pisos, techos) deben ser lisas y no presentar grietas y deben limpiarse y desinfectarse con facilidad. Se deben evitar las tuberías de desagúe y, a menos que sean esenciales, no se instalarán en las áreas asépticas.

Si se instalan, deberán estar provistas de sifones eficaces y fáciles de limpiar, con interruptores para evitar la contracorriente. Los sifones pueden contener dispositivos eléctricos de calentamiento u otros medios para la desinfección. Todos los conductos en el piso deben ser abiertos, de poca profundidad y fáciles de limpiar, y estar conectados a los drenajes fuera del área de tal modo que se impida el ingreso de contaminantes microbianos. 5.3. El diseño de las instalaciones debe garantizar una circulación unidireccional de materiales, personal, productos y desechos a fin de evitar el contacto entre materiales limpios y sucios (infecciosos). 5.4, Se deben efectuar las correspondientes revalidaciones de las áreas después de que se realicen modificaciones estructurales de las mismas. 5.5. No se instalarán lavaderos en las áreas asépticas. Todo lavadero instalado en otra área limpia deber ser de un material adecuado, como acero inoxidable, sin rebosadero y estar provisto de agua potable y/o de grado farmacéutico que se requiera. Se tomarán las precauciones apropiadas para evitar la contaminación del sistema de desagúe con efluentes peligrosos. Es preciso evitar la diseminación en el aire de microorganismos patógenos y virus usados para la producción y la posibilidad de contaminación por otros tipos de virus y ml RESOLUCIÓN NÚMERO 005402 DE, 7 DIC IQRP15 HOJA No 10 de 43 sustancias durante el proceso de producción, incluidos los provenientes del personal. 5.6. La iluminación, la calefacción, la ventilación y cuando sea necesario, el acondicionamiento de aire deben diseñarse de tal manera que se mantenga una temperatura y humedad relativa satisfactorias, reducir al mínimo la contaminación y tener en cuenta la comodidad del personal que trabaja con vestimenta protectora.