Por la cual se expide el manual y el instrumento de verificación de las Buenas Prácticas de Manufactura de Medicamentos Biológicos

Los envases cerrados mediante fusión, por ejemplo ampollas plásticas o de vidrio, deben estar sujetas a una prueba de integridad al 100%. Las muestras de otros envases deben ser revisadas respecto a integridad de acuerdo a procedimientos apropiados. 16.2. El sistema de cierre de viales manufacturados por llenado aséptico no están completamente integrados hasta que la tapa de aluminio haya sido grafada en el vial tapado. El ajuste de la tapa debe por lo tanto ser realizado tan pronto como sea posible después de ta inserción del tapón. 16.3. Dado que el equipo de grafado de viales puede generar grandes cantidades de partículas no viables, el equipo debe estar ubicado en una estación separada equipada con una adecuada extracción de aire. 16.4, La inserción de tapones en los viales puede hacerse como parte de un proceso aséptico empleando tapones esterilizados o como un proceso limpio fuera del núcleo aséptico. Donde esta linea haya sido acoplada, los viales deben estar protegidos mediante condiciones Grado A hasta el punto de dejar el área aséptica de procesamiento, y por lo tanto los viales con tapón deben ser protegidos con una provisión de aire Grado A, hasta que hayan sido grafados. 16.5. Los viales que salgan sin tapón o lo tengan mal puesto deben ser rechazados antes del grafado. Donde se requiera intervención humana en la estación de tapado, debe ser usada una tecnología apropiada para prevenir el contacto directo con los viales y minimizar la contaminación microbiológica. 16.6. Las barreras de acceso restringidas y los aisladores pueden ser beneficiosos para asegurar las condiciones requeridas y minimizar la intervención humana directa hacia la operación de tapado. 16.7. Los contenedores sellados bajo vacío deben ser evaluados mediante mantenimiento de ese vacío después de un periodo apropiado y predeterminado. 16.8. Los envases de producto parenteral deben ser inspeccionados individualmente con el fin de detectar contaminación extraña u otros defectos.

Cuando la inspección se lleva a cabo visualmente ésta debe ser hecha bajo condiciones adecuadas y controladas de iluminación y fondo. Los inspectores deben someterse a controles regulares de vista, con anteojos y/o lentes de contacto puestos si los usan normalmente, y durante las inspecciones deben tener descansos frecuentes. Donde otros métodos de inspección sean usados, el proceso debe ser validado y el desempeño del equipo debe ser verificado a intervalos. Los resultados deben ser registrados. 16.9. Debe demostrarse que los patrones del flujo de aire no presentan un riesgo de contaminación; por ejemplo, debe tenerse cuidado de asegurar que las partículas de una persona, operación o equipo generador de éstas, no sean transmitidas a una zona de mayor riesgo de producción. ! p RESOLUCIÓN NÚMERO 905402 DE. HOJA No 21 de 43 17 pIc 20%" 16.10. Debe estar instalado un sistema de alerta para indicar fallas en la provisión de aire. Los indicadores de diferenciales de presión deben ser ajustados entre áreas donde esta diferencia es importante, y los diferenciales de presión deben ser regularmente registrados si hay fallas y generar una alarma. 16.11. Se debe documentar las consideraciones para restringir el acceso innecesario a las áreas de llenado crítico; por ejemplo las zonas de llenado Grado A, por medio de barreras físicas. . 17. Rotulación 17.1. Todos los productos se identificaran claramente con una etiqueta. Estas deben quedar permanentemente adheridas a los envases cualesquiera sean las condiciones de almacenamiento, y una parte del envase deberá dejarse sin cubrir para permitir inspeccionar el contenido. 17.2. La información que figura en la etiqueta del envase y del empaque deberá ser aprobada por la Entidad Regulatoria. 18. Registros de la producción de los lotes y registros de la distribución. 18.1.

Los registros de la producción de los lotes deben proporcionar los datos completos de la historia de fabricación de cada lote de la preparación biológica completos; para demostrar que ésta ha sido fabricada, aprobada, envasada y distribuida de acuerdo con los procedimientos reglamentarios. 18.2. Habrá que preparar un registro por separado para cada lote del producto biológico que contenga la siguiente información: 18.2.1. el nombre y (dosificación del producto; 18.2,2. la fecha de fabricación; 18.2.3. el número de identificación del lote; 18.2.4. la formulación completa del lote, inclusive la identificación del material de siembra o materias primas; 18.2.5. el número del lote de cada componente utilizado en la formulación; 18.2.6. el rendimiento obtenido en las distintas etapas de la fabricación del lote; 18.2.7. un registro debidamente firmado de cada etapa seguida, las precauciones tomadas y las observaciones especiales efectuadas durante toda la fabricación del lote; 18.2.8. un registro de todas las pruebas de contro! realizadas durante el proceso y de los resultados obtenidos; 18.2.9. una nuestra de la etiqueta; 18.2.10. la identificación de los materiales de empaque, los envases y cierres usados; 18.2.11. la firma con fecha del experto encargado de aprobar las operaciones de fabricación; 18.212. un informe analítico, fechado y firmado por el experto a cargo, que indique si el lote se ajusta a las especificaciones descritas en el procedimiento normal de operación registrado con el servicio naciona! de control; 18.2.13. un registro de la decisión concerniente a la autorización o rechazo del lote por el departamento de contro! de la calidad y, de haberse rechazado el lote, un registro de su eliminación o destino. : 18.2.14.

Los registros de producción se conservarán por un período mínimo de dos años después de la fecha de caducidad de cada lote del producto biológico y estarán siempre a disposición de la Entidad Regulatoria. 18.3. Los registros deben suministrar los datos que permitan seguir todas las fases de la fabricación y pruebas de un lote, inclusive los referentes a la esterilización de todos los equipos, utensilios y materiales empleados en su fabricación. Los registros de distribución deben llevarse de manera tal que, en caso necesario, sea posible retirar rápidamente de! comercio cualquier lote en particular. y RESOLUCIÓN NÚMERO; (05402 D8'17 DIC Ibis HOJA No 22 de 43 19. Garantía y control de la calidad 19.1. El departamento de garantía y control de la calidad tendrá las siguientes obligaciones principales: 1. Preparar instrucciones detalladas para cada prueba y análisis, VA Velar por la identificación y separación adecuadas de las muestras para las pruebas a fin de evitar confusiones y la contaminación cruzada. 19.1.3. Asegurar que se efectúen la vigilancia del ambiente y la comprobación del equipo cuando sea pertinente para evaluar la suficiencia de las condiciones de fabricación. 19.1.4, Autorizar el uso o rechazar la materia prima y los productos intermedios cuando sea necesario. 19.1.5. Autorizar el uso o rechazar los materiales para el empaque y rotulación y los recipientes definitivos en que se colocarán los medicamentos. Autorizar el uso o rechazar cada uno de los lotes de la preparación acabada. Evaluar la suficiencia de las condiciones en que se almacenan la materia prima, los productos “intermedios y las preparaciones biológicas manufacturadas. 19.1.8. Evaluar la calidad de los productos acabados, de la materia prima y, cuando aplique, de los productos intermedios. 19.1.9. Evaluar la estabilidad de los productos acabados y de la materia prima y, cuando aplique, de los productos intermedios.

Lo anterior, sin perjuicio de la entrega de la información de la estabilidad de la materia y los productos intermedios, cuando el solicitante no sea el fabricante de los mismos. 19.1.10. Establecer fechas de caducidad de acuerdo con el periodo de vigencia , relacionado con las condiciones de almacenamiento especificadas. 19.1.11. Establecer y, cuando sea necesario, revisar los procedimientos de contro! y las especificaciones. 19.1.12. Encargarse del examen de las preparaciones devueltas para determinar si esas preparaciones deben autorizarse, volver a prepararse o destruirse; habrá que llevar registros adecuados de la distribución de esas preparaciones. 19.2. El laboratorio de control de la calidad de un fabricante debe estar separado de las áreas de producción e, idealmente, en un edificio independiente. El laboratorio de control debe tener el diseño, tamaño y equipos necesarios para ser una unidad completa, con espacio adecuado para almacenar documentos y muestras, preparar los registros y realizar las pruebas necesarias. 19.3. Los procedimientos de contro! durante el proceso desempeñan una función especialmente importante para asegurar la calidad uniforme de los productos biológicos. Las pruebas que son esenciales para el control de la calidad pero no pueden efectuarse en el producto fina! deben realizarse en una etapa apropiada de la producción. 19.4. Se debe garantizar la realización de los análisis de calidad para materias primas y productos terminados acorde con lo establecido en las farmacopeas oficiales vigentes, para los casos en que no sean métodos farmacopéicos se debe realizar una descripción de los métodos analíticos: físicos, químicos y biológicos, así como los protocolos e informes de validación correspondientes, realizados por el fabricante. Los métodos analíticos modificados también requieren de validación. 19.5.

Todas las pruebas cualitativas y cuantitativas mencionadas en las especificaciones para las materias primas pueden ser sustituidas por un sistema de certificados emitidos por el productor de la materia prima, siempre que: haya antecedentes de una producción digna de confianza, se inspeccione periódicamente el establecimiento del productor, y el fabricante realice al menos una prueba específica de identificación de la materia prima. 19.6. Se retendrán muestras de los productos intermedios y finales en cantidad suficiente y en condiciones apropiadas de almacenamiento para poder repetir aa so o RA No ná RESOLUCIÓN NÚMERO: 05402 DFx 7 DIC J0o15 — HOJA NO 23 de 43 o confirmar el control de un lote. No es necesario, sin embargo, retener muestras de referencia de ciertas materia primas, como, por ejemplo, los componentes de los medios de cultivo. 19.7. Ciertas operaciones requieren la continua vigilancia de los datos durante el proceso de producción, por ejemplo, la vigilancia y el registro de los parámetros físicos durante la fermentación. 19.8. Se tendrán especialmente en cuenta los requisitos de control de la calidad y en la fabricación de productos biológicos mediante cultivos continuos. Referencias. 1. Prácticas adecuadas para la fabricación de productos farmaceuticos. En: Comité de Expertos de la OMS en Especificaciones para las Preparaciones Farmacéuticas. 32” informe. Ginebra, Organización Mundial de la Salud, 1992 (OMS, Serie de Informes Técnicos. N” 823), Anexo 1. 2. Prácticas adecuadas para la fabricación de productos biológicos. En: Comité de Expertos de la OMS en Especificaciones para las Preparaciones Farmacéuticas. 33” informe. Ginebra, Organización Mundial de la Salud, 1993 (OMS, Serie de Informes Técnicos. N” 834), Anexo 3.

3. Comité de Expertos de la OMS en Patrones Biológicos. 40” informa. Ginebra, Organización Mundial de la Salud, 1990 (OMS, Serie de Informes Técnicos, N* 800). : 4, Comité de Expertos de la OMS en Patrones Biológicos. 42” informa. Ginebra, Organización Mundial de la Salud. 1992 (OMS. Serie de Informes Técnicos, N* 822). 5. Buenas Prácticas de Manufactura para Productos Farmacéuticos Estériles. En: Organización Mundial de la: Salud, Serie de Informes Técnicos No. 961 Informe 45”, Anexo 7., Suiza, 2011. 6. Laboratory biosafety manual, 2” ed. Ginebra, Organización Mundial de la Salud, 1993. 7. Quality management for chemical safety testing. Ginebra. Organización Mundial de la Salud, 1992 (Criterios de Salud Ambiental, N? 141). 8. Farmacopeas oficiales en Colombia en sus ediciones vigentes. RESOLUCIÓN NÚMERO; 015402 DE (2015 HOJA No 24 de 43 : *4 oc 20 ANEXO 2 INSTRUMENTO DE VERIFICACIÓN DE BUENAS PRÁCTICAS DE MANUFACTURA PARA MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS CRITERIOS DE CALIFICACIÓN El incumplimiento de este numeral tiene alto impacto en la calidad seguridad y eficacia del producto Biológico. El incumplimiento de este numeral tiene impacto en la calidad del producto Biológico o Biotecnológico. IN No tiene impacto sobre la calidad del medicamento, sin embargo Informativo: | es importante para contextualizar el proceso a auditar. C: Crítico: M: Mayor: Los elementos objeto de inspección de cada sección se presentan en forma de lista de preguntas referidas al item correspondiente de las Buenas Prácticas de Manufactura Farmacéutica (BPM) como lista de comprobación.

Las preguntas se refieren a los diversos aspectos del cumplimiento de las BPM especificamente relacionadas con la producción y el control de productos biológicos. La presente guía se considera complementaria a las normas generales establecidas en el Informe 32 de la OMS y la Guía de Inspección de Laboratorios o Establecimientos de Producción Farmacéutica, para la obtención del certificado de cumplimiento de las Buenas Prácticas de Manufactura, el cual fue acogido mediante Resolución 1087 de 2001. Criterio de calificación si No NA Numeral Aspecto de la inspección EN ORGANIZACIÓN Y PERSONAL ¿El establecimiento dispone de un organigrama vigente que estabiece los niveles jerárquicos y los responsables de las áreas de: adquisición y cuidado de los animales, 1.1. materiales biológicos, producción, control de la calidad, ce servicio técnico/mantenimiento, Garantia de la calidad, almacenamiento, entre otros? (aplica de acuerdo con ei proceso) ¿Están claramente definidas las funciones del persona! de acuerdo con el área donde labora y se tienen 12 definidas las suplencias dei personal principal Cc e incluyendo al jefe de producción, contro! de calidad, manejo y cuidado de animales? (aplica de acuerdo con el proceso) ¿La planta de fabricación cuenta con personal con conocimientos en la fabricación de sustancias biológicas y qué tengan los fundamentos y/o principios científicos 1.3. para llevar a cabo las actividades de producción y c control? ¿Cuenta con las calificaciones adecuadas? y ¿demuestra experiencia suficiente?. En la selección del personal que va a trabajar en las áreas limpias y asépticas, ¿Está establecida la evaluación de las condiciones de salud, la capacidad del mismo para observar códigos de prácticas Cc

14. adecuadas, así como altos estándares de limpieza e higiene personal de tal manera que no pongan en riesgo la integridad del producto microbiológicamente o de otro tipo de contaminación? 15 ¿El personal conoce las normas y/o procedimientos M establecidos de limpieza e higiene? RESOLUCIÓN NÚMERO: 905402 DE 7 DIC 204915 HOJA NO 25 de 43 Criterio de calificación si No NA Numeral Aspecto de la inspección ¿Se capacita al personal para que informe sobre cualquier enfermedad tales como: diarrea, tos, infecciones en la piel o cabello, fiebre de origen desconocido, heridas, entre otras? 1.6. ¿Se realizan exámenes médicos de ingreso y periódicos que permiten detectar afecciones como: Diarrea, tos, infecciones en ta piel o cabello, fiebre de origen desconocido, heridas, entre otras? 1.7. ¿Se tiene definido que el personal que presenta 1.8. afecciones de salud sea excluido de los procesos de e fabricación? ¿Se tiene establecido el número mínimo de personal que debe ingresar a áreas limpias y asépticas? Se pueden efectuar los controles de inspección y controles fuera de las áreas limpias y asépticas? 1.9. ¿Está establecida la restricción de ingreso del personal que labore en áreas donde se manipulan microorganismos O células eucarióticas vivas O animales a otras instalaciones donde otros productos u c organismos son manejados, salvo que se siga un procedimiento de limpieza y descontaminación que incluya camblo de zapatos y de uniforme, entre otras medidas adecuadas? ¿Se cuenta con procedimientos que establezcan el ingreso de personas ajenas a las áreas de producción y 111 se definen la vestimenta a ser empleada acorde con el M área (Limpias y asépticas) por ejemplo uniformes estériles? ¿El personal responsable del cuidado de los animales c es distinto del persona! asignado a la fabricación? ¿Están registr

ados en ei INVIMA los nombres y calificaciones del Director Técnico del establecimiento y c de los responsables de aprobar los registros de procesamiento de los lotes? ¿El personal clave (Servicio técnico, de producción, llenado, contro! de la calidad, Garantía de la calidad y atención de los animales) tiene capacitación en biología, microbiología, química, veterinaria, quimica c farmacéutica, virología, biometría, química, medicina, inmunología, farmacia, farmacología, biotecnología, bacteriología, biometría, medicina veterinaria? Otra formación? ¿Existen procedimientos o programa de capacitación 1.15. para los empleados? M ¿Cuenta con programas especiales de capacitación para el personal que trabaja en áreas donde existe peligro de contaminación, como por ejemplo, las áreas M limpias y aquellas donde se manipulan materiales altamente activos, tóxicos y sensibles y se dispone de los registros de dichas capacitaciones? ¿Se encuentran disponibles los registros de la 1.17. capacitación y de ta evaluación periódica de la eficacia M del entrenamiento y capacitación? ¿Existe un programa de vigilancia médica para garantizar la protección del personal y del producto? ¿Vacunación, cuando proceda? ¿Para todos los empleados: producción, mantenimiento, control de calidad, inspector y personal que lleve a cabo el cuidado de los animales? 1.18. RESOLUCIÓN NÚMERO 0nn5402 DE 7 DIC 202915 HOJA No 26 de 43 Criterio de calificación si No NA Numera! Aspecto de la inspección ¿El personal que trabaja en la fabricación de vacuna de 1.19.

BACILO CALMETTE GUERIN-BCG es periódicamente M monitoreado por exámenes médicos? ¿Se encuentra restringido el acceso a las áreas de 1.20. producción de BÁCILO CALMETTE GUERIN-BCG a c personal diferente al involucrado en la manufactura? ¿El personal que trabaja en la fabricación de productos 1.21. derivados de la sangre o plasma humano se encuentra c vacunado contra Hepatitis B? ¿Existen procedimientos escritos con responsabilidades asignadas sobre la forma, frecuencia y medios de limpieza 2.1. o desinfección a emplear para cada una de las áreas de c producción, Control, almacenamiento y cuidado de animales? ¿Los implementos de limpieza usados en áreas asépticas 2.2 no desprenden particulas y se realiza la evaluación M periódica de su estado? ¿Se disponen de los protocolos e informes de validación 23 de la eficacia de la limpieza y sanitización que garanticen c a la eliminación de residuos de agentes de limpieza y/o desinfección de las áreas y equipos que lo requieran? ¿Cuentan con procedimientos que describen el ingreso del personal a las diferentes áreas productivas incluyendo 2.4, la de cuidado de los animales, así como las restricciones a M tener en cuenta y el tipo de vestimenta a usar en cada una de ellas? ¿Se dispone de las áreas y procedimientos para el lavado 2.5. de la vestimenta utilizada que garantice la no M contaminación de los mismos? ¿Es entregado a cada operario que trabaja en áreas 26 asépticas (Grado A/B), el uniforme limpio y estéril c mm (esterilizado o sanitizado adecuadamente) en cada sesión de trabajo? ¿Los guantes son regularmente desinfectados durante las operaciones?, ¿Las máscaras y los guantes son 2.7. cambiados al menos por cada sesión de trabajo? ¿Las M gafas de los operarios que trabajan en áreas asépticas (Grado A y B) son sanitizadas? 28 ¿El monitoreo microbi

ológico conduce a detectar las M a cepas de microorganismos resistentes? ¿Las áreas sanitizadas, se encuentran dentro de los límites microbiológicos recomendados descritos en la siguiente tabla? = So 2 o oro 33 Bo _ 0 2.39 0n9 3 les (5282 | 98284 5829 o 32% OeEy | IL El SES c 2.9. 3 Ec eo | 50d £585 ER 2809 ¿8504 ¿330 =? g2 5 38 3£08 A <1 <1 <1 <1 B 10 5 5 5 [9 100 50 25 - D 200 100 50 - RESOLUCIÓN NÚMERO: 915402 DE, 7 DIC 207915 HOJA No 27 de 43 Criterio de calificación si No NA Numeral Aspecto de la inspección ¿Las soluciones preparadas de los detergentes y 2.10. desinfectantes utilizados en áreas grado A y B son e esterilizadas antes de su uso? ¿En tas áreas donde se realiza operaciones en 2.11. condiciones asépticas se realiza monitoreo de acuerdo M al grado de limpieza? ¿Cuál es el método de monitoreo microbiológico ! 2.12. utilizado (hisopo, placas de contacto, sedimentación en placa, muestreador de aire)? 2.13 ¿Las especificaciones se encuentran acorde a! método M ue utilizado? 2.14 ¿El método de muestreo asegura la no contaminación c de las áreas y producto? 2.15 ¿Los resultados del muestreo microbiológico son c o tenidos en cuenta para la liberación del lote fabricado? ¿Están definidos los límites de alerta y de acción para la 2.16. contaminación microbiológica en condiciones de M operación para superficie, personales y ambiente? 2.17 ¿Se encuentran clasificadas las áreas limpias para la c a preparación de productos estériles? ¿La clasificación de las áreas de acuerdo a su estado de limpieza es realizada de acuerdo con la norma ISO 14644-2 para la determinación de la concentración

de 2.18. particulas en el ambiente; (determinación del número de el locaciones a muestrear, cálculo del tamaño de la muestra y la evaluación de la clasificación a partir de los datos obtenidos)? ¿Las operaciones de manufactura se realizan en áreas 2.19 clasificadas y acorde al riesgo de contaminación (por c on particulas viables y no viables) y al grado de limpieza que requiere cada operación de manufactura? ¿El conteo de particulas (viables y no viables) de las 2.20. áreas limpias es llevado a cabo en condiciones de e reposo y de operación? ¿El límite de cambios de aire por hora corresponde a no menos de 20 cambios por hora para grados B, Cy Do 2.21. el número de cambios de hora es el adecuado para el e tamaño del área de trabajo, equipos y personal presentes en ella? ¿Para la manufactura de productos estériles cuentan con cuatro grados de áreas limpias? ¿En grado A se realizan las operaciones de alto riesgo como el Llenado aséptico y conexiones asépticas, normalmente tales operaciones se realizan en 2.22 estaciones de trabajo de flujo de aire unidirecciona!? c me ¿La velocidad del aire en dichas estaciones es homogénea entre 0.36 y 0.54 m/s? ¿En una posición de prueba definida entre 15 y 30 cm de la superficie del filtro terminal o del sistema de distribución de aire y la velocidad en el punto de trabajo es mayor o igual 0.36 m/s? RESOLUCIÓN NÚMERO... 05402 DEy 7 DIC 20015 HOJA NO 28 de 43 : : Criterio de : Numeral! Aspecto de la inspección calificación Si No NA Las áreas clasificadas se ajustan a las especificaciones de límites establecidos en la siguiente tabla 2 Tamaño de partícula por M3 En reposo En operación 3 5 la] 0.5 um 0.5 um 5 um 2.23, (o) um Cc A 3520 20 3520 20 B 3520 29

352000 2900 [e 352000 2900 3520000 29000 No No D 3520000 29000 definido definido ¿Los límites de alerta y acción son establecidos con base en los resultados del monitoreo microbiológico y de particulas no viables? ¿Si los límites de acción 2.24, exceden los límites de alerta definidos en las tendencias Cc es iniciada una investigación y se toman las acciones correctivas de acuerdo con el procedimiento establecido? INSTALACIONES Y SISTEMAS DE APOYO CRITICO ¿Las instalaciones para la fabricación de los productos 3.1. están diseñadas, construidas, adaptadas y mantenidas M para las operaciones que se realizan en ellas? ¿Las diferentes áreas de fabricación de los productos biológicos, incluidas las instalaciones dedicadas al cuidado de los animales, reúnen condiciones de higiene M y protección contra el ingreso de polvos, insectos, roedores, etc y están construidas con materiales adecuados para estos fines? 3.2. ¿Las superficies internas de las diferentes áreas (paredes, pisos y techos) son lisas, no presentan grietas 3.3, y son de fácil limpieza y sanitización, así mismo son M resistentes a las sustancias de limpieza y desinfección durante la aplicación repetida? ¿Cuenta con sistemas de desagiies y sifones adecuados, suficientemente protegidos? En áreas asépticas se M 3.4. garantiza la no existencia de tuberias de desagie y en caso de existir están provistos de interruptores para evitar la contracomiente y son de fácil limpieza y sanitización? ¿Los lavaderos se encuentran ubicados fuera de las áreas asépticas? ¿Los mismos se encuentran ubicados en otras áreas y son de materiales adecuado (ejemplo: M acero inoxidable) y se toman las precauciones adecuadas para evitar la contaminación del sistema de desagile con efluentes peligrosos? 3.5. ¿Durante el proceso de producción, se evita la diseminación en el aire de microorgan

ismos patógenos 3.6, y virus usados para la producción y la posibilidad de 0 contaminación por otros tipos de virus y sustancias, incluidos los provenientes del personal? ¿Todos los conductos en el piso deben ser abiertos, de poca profundidad y fácil limpieza y deberán estar 3.7. conectados a los drenajes fuera de las áreas de tal M manera que se impida el ingreso de contaminantes microbianos? RESOLUCIÓN NÚMERO. 005402 DR 7 DIC 18015 HOJA No 29 de 43 Criterio de Numeral Aspecto de la inspección calificación Sí No NA ¿El diseño de ¡as instalaciones garantiza una circulación 3.8 unidireccional de materiales, personal, productos y c desechos a fin de evitar el contacto entre materiales limpios y sucios (infecciosos)? ¿Se efectúan las correspondientes revalidaciones de las 3.9. áreas después de que se realicen modificaciones c estructurales de las mismas? ¿Los sistemas de ituminación, calefacción, ventilación se encuentran diseñados de tal manera que mantengan 3.10. la temperatura y humedad relativa necesaria, para M reducir al mínimo la contaminación y dar comodidad al personal que trabaja en dichas áreas? ¿Las áreas de fabricación se encuentran en buenas condiciones de mantenimiento y se dispone de programas 3.11. para efectuar los mantenimientos periódicos? Y se M garantiza que las reparaciones o mantenimientos en las áreas no afectan los productos fabricados? ¿Las instalaciones cuentan con espacios suficientes para las operaciones que se realizan y permiten un flujo M continuo de tas operaciones unitarias así como ta supervisión eficaz de los procesos? 3.12, ¿Las diferentes áreas de fabricación cuentan con procedimientos de limpieza y sanitización que garanticen las correctas condiciones de limpieza e higiene en todo momento? 3.13. ¿Las áreas destinadas a la fabricación de sustancias biológicas se usan para otros fines? i 3.14. ¿Son sometidas a una rigurosa limpieza y

sanitización antes de reanudarse la fabricación de sustancias e biológicas? ¿Las áreas destinadas para trabajar matenales de tejidos animales y microorganismos no requeridos en los procesos de fabricación en curso y las áreas donde se .efectúen pruebas con animales 0 con microorganismos se encuentran separadas de las instalaciones de fabricación de productos biológicos estériles y cuentan con sistemas de ventilación y personal independientes? 3.15. ¿Cuando se realiza fabricación por campaña, el diseño de las instalaciones y equipos permiten la efectiva descontaminación, así como la limpieza y desinfección después de cada campaña de producción? 3.16. ¿Los lotes de siembra y los bancos celulares utilizados para la producción de productos biológicos están M almacenados en un área exclusiva y el acceso está restringido solo al personal autorizado? 3.17. ¿Los microorganismos vivos se manipulan en un equipo 3.18 adecuado de tal manera que se asegure la pureza del Cc a cultivo del microorganismo y que no se contamine durante el procesamiento? ¿Para el envasado por campaña de los productos como vacunas inactivadas incluidas las preparadas por técnica de ADNr, toxoides, extractos bacterianos 3.19 previamente inactivados y conservados en las mismas c o instalaciones empleadas para otros productos biológicos estériles, se toman las medidas adecuadas de descontaminación después del envasado, incluyendo cuando proceda la esterilización y el lavado? RESOLUCIÓN NÚMERO (0540 2.0 DIC 2015 2015 HOJA No 30 de 43 xÑl Criterio de calificación Si No NA Numeral Aspecto de la inspección ¿Los microorganismos esporógenos son manipulados 3.20. en instalaciones dedicadas y exclusivas hasta que se e efectúe el proceso de inactivación? ¿Cuando se trata de Bacillus anthracis, Clostridium botulinum, Clostridium tetani, se manipulan en áreas 3.21 exclusivas para cada uno de

ellos o en su defecto a después de la inactivación del microorganismo esporógenos se fabrican por campaña pero un producto a la vez? ¿La manufactura de productos biológicos derivados de 3.22. sangre o plasma humano es realizada en instalaciones Cc y equipos dedicados? - Cuando el proceso no es cerrado para tas etapas de 3.23. remoción e inactivación viral, ¿Las áreas son e independientes y dedicadas? ¿Se identifican todos los contenedores de sustancias 3.24. biológicas en cualquier etapa de su manufactura con M rótulos firmemente adheridos? ¿Se adoptan medidas para evitar la contaminación cruzada tales como?: Realizar producción y envasado en zonas independientes. Evitar la manufactura de distintos productos al mismo tiempo a menos que se los prepare estrictamente por separado. Contener la transferencia de material por medio de esclusas neumáticas, extracción de aire, el cambio de vestimenta y el lavado y descontaminación cuidadosa de equipos. Tomar las medidas necesarias contra los riesgos de contaminación causados por recirculación de aire no tratado o por reingreso accidental de aire extraido. Usar sistemas cerrados de manufactura. Prevenir la formación de aerosoles, especialmente en la centrifugación y mezcla. Excluir las muestras patógenas recibidas para el diagnóstico de las áreas de fabricación de productos biológicos. Usar recipientes esterilizados o con una comprobada “carga biológica” baja. 3.25.

Donde se fabrican productos estériles, ¿La presión de 3.26 las áreas es positiva, pero las áreas donde se procesan M a y manejan microorganismos patógenos tienen presión negativa? ¿Todos los organismos considerados patógenos se 3.27 manipulan dentro de áreas especificas, diseñadas con en patrones de flujo y/o presión negativa? Para garantizar su contención? En tas áreas donde se efectúan operaciones con agentes patógenos, ¿Disponen de sistemas de 3.28 ventilación independientes y no presentan recirculación “Cc en del aire? Los sistemas de extracción de aire disponen de filtros esterilizadores cuyo funcionamiento se revisa de manera periódica? ¿Se dispone de sistemas de descontaminación para los 3.29, efluentes cuando se utilizan para la producción M materiales infecciosos o potencialmente infecciosos? RESOLUCIÓN NÚMERO (05402 DE HOJA No 31 de 43 ca 00 208 Numeral Aspecto de la inspección Criterio de calificación Si No NA 3.30. ¿Están debidamente diseñados los sistemas de tuberías, las válvulas y los filtros de aire a fin de facilitar la limpieza y la esterilización? Se mantienen sistemas cerrados mediante el uso de métodos de limpieza y esterilización «in situ»? 3.31. ¿Se esterilizan con vapor las válvulas de los recipientes de contención primaria (por ejemplo, los fermentadores)? 3.32. ¿Los filtros utilizados son adecuados para el uso definido? 3.33. ¿Las sustancias utilizadas en procesos de producción tales como soluciones amortiguadoras, medios de cultivo, materiales secos, entre otros, después de su uso son almacenados en áreas contiguas al área aséptica y se garantiza que los mismos no son devueltos al almacén genera!? 3.34. ¿Los materiales secos utilizados en la preparación de amortiguadores, medios de cultivo, etc., son pesados y puestos en sol

ución en un área aislada, fuera de las áreas asépticas y de purificación? 3.35. ¿Se dispone de los protocolos y reportes de calificación de diseño, instalación, operación y desempeño y validación de los diferentes sistemas de apoyo críticos usados en la fabricación de productos biológicos tales como: sistema de ventilación, aire comprimido, agua grado farmacéutico, vapor limpio, nitrógeno, entre otros? 3.36. ¿El establecimiento cuenta con especificaciones y procedimientos normalizados para la operación de los sistemas de apoyo crítico, que definan el plan de muestreo con los lugares que deben supervisarse, los niveles de alerta y la adopción de las medidas correctivas a tomar en caso que se presenten resultados fuera de especificaciones? 3.37. Para las etapas de inactivación y remoción viral, ¿Las unidades manejadoras de aire son dedicadas cuando el proceso se encuentra expuesto al ambiente? 3.38. ¿Se revisan periódicamente el desempeño de los filtros HEPA o ULPA del sistema de suministro y extracción de aire? EQUIPOS 4.1. ¿Los equipos están diseñados, construidos y adaptados de conformidad a cada una de las operaciones que se realizan, el diseño y la ubicación de los equipos reducen al mínimo el riesgo de cometer errores, y permiten efectuar eficientemente la limpieza y el mantenimiento de los mismos con el fin de evitar contaminación cruzada? 4.2. ¿El equipo utilizado durante el manejo de los organismos vivos es diseñado de forma que mantiene los cultivos en estado puro y libre de contaminación? Se encuentra debidamente documentado?

43. ¿Se cuenta con hojas de vida, registros y cronogramas de mantenimientos preventivos para cada uno de los equipos y sistemas de apoyo crítico empleados? 4.4. ¿Se dispone de los procedimientos de manejo, mantenimiento, limpieza, sanitización y/o esterilización cuando se requiera para cada uno de los equipos? yA RESOLUCIÓN NÚMBRO (0540 20E, 7 DIC 20 Bp15 HOJA No 32 de 43 Criterio de calificación si No NA Numeral Aspecto de la inspección ¿Se dispone de los protocolos y reportes relacionados con la calificación de diseño, instalación, operación y desempeño de los diferentes equipos usados en la 4.5. fabricación de productos biológicos tales como: lavadora [e] de viales, túneles de despirogenización, autoclaves usados en la esterilización de materiales y productos, revisoras ópticas, homos, entre otros? ¿Las autoclaves y los hornos de esterilización cuentan