Por la cual se expide el manual y el instrumento de verificación de las Buenas Prácticas de Manufactura de Medicamentos Biológicos

Los edificios deben estar en buenas condiciones y ser examinados periódicamente para efectuar reparaciones cuando y donde sea necesario. Se tendrá especial cuidado en asegurar que las operaciones de reparación o mantenimiento de los edificios no afecten los productos. Las instalaciones deben proporcionar espacio suficiente para las operaciones que se han de realizar y permitir la continuidad eficiente del trabajo y la comunicación y la supervisión eficaces. Todos los edificios y áreas deben estar en buenas condiciones de limpieza e higiene en todo momento. Si las áreas destinadas a la fabricación de sustancias biológicas se usan para otros fines, se someterán a una rigurosa limpieza e higienización antes de reanudarse la fabricación de sustancias biológicas. Las áreas usadas para trabajar con materiales de tejidos animales, células eucarióticas y microorganismos no requeridos en el proceso de fabricación en curso y para efectuar pruebas con animales o microorganismos estarán separados de las instalaciones en que se fabrican productos biológicos estériles y tener sistemas de ventilación completamente independientes, así mismo debe contar con personal exclusivo. 5.7. Si se fabrican productos por campaña, la disposición y el diseño de las instalaciones y el equipo deben permitir la descontaminación eficaz mediante el empleo de gases esterilizantes cuando sea necesario, así como la limpieza y la higienización después de la producción. 5.8. Los lotes de siembra y los bancos celulares utilizados para la producción de sustancias biológicas deben almacenarse por separado de otro material. El acceso a esos materiales estará restringido al personal autorizado. 5.9. La manipulación de microorganismos vivos se realizará con aparatos que garanticen la conservación de la pureza y la no contaminación de los cultivos durante su tratamiento. 5.10.

Productos tales como vacunas inactivadas, inclusive las preparadas con técnicas del ADNr, toxoides y extractos bacterianos, pueden, una vez inactivados, ser envasados en recipientes conservados en las mismas instalaciones empleadas para otros productos biológicos estériles siempre que se tomen medidas adecuadas de descontaminación después del envasado que incluyan, cuando proceda, la esterilización y el lavado. 5.11. Deben emplearse áreas dedicadas de producción para el manejo de células vivas capaces de persistir en el ambiente de manufactura y para organismos patógenos. Los microorganismos esporógenos se manipularán en instalaciones independientes para este grupo de productos hasta que se efectúe el proceso de inactivación. Cuando se trata de Bacillus anthracis, Clostridium botulinum y Clostridium tetani, se utilizarán instalaciones exclusivas para cada uno de estos productos. Cuando en una instalación o conjunto de instalaciones se realiza la fabricación en producción sucesiva de microorganismos esporógenos, se preparará sólo un producto a la vez. 5.12. Para la fabricación de productos medicinales derivados de la sangre o el plasma humano, se utilizarán instalaciones y equipos independientes para ese fin. 5.13. Para las etapas de remoción e inactivación viral las áreas deben ser independientes y dedicadas cuando el proceso no sea cerrado. 5.14. Todos los recipientes con sustancias biológicas, cualquiera que sea la etapa de fabricación, se identificarán con etiquetas firmemente adheridas.

Para pe RESOLUCIÓN NÚMERO 5 005402DE 17 DIC RAEE HOJA No 11 de 43 evitar la contaminación cruzada se adoptarán todas o algunas de las medidas siguientes: 5.14.1. se realizará la preparación y el envasado en lugares por separado; 5.14.2. se evitará la fabricación de distintos productos al mismo tiempo, a menos que se preparen estrictamente por separado; 5.14.3. se contendrá la transferencia de material por medio de esclusas neumáticas, la extracción de aire, el cambio de vestimenta y el lavado y la des- contaminación cuidadosos del equipo; 5.14.4. se tomarán precauciones contra los riesgos de contaminación causados por la recirculación de aire no tratado o por el reingreso accidental! del aire extraído; 5.14.5. se usaran sistemas cerrados de fabricación: 5.14.6. se tratará de prevenir la formación de aerosoles (especialmente por centrifugación y mezcla); 5.14.7. se excluirán las muestras patológicas recibidas para el diagnóstico de lugares en que se fabrican sustancias biológicas; 5.148. * se usarán recipientes esterilizados o con una comprobada «carga biológica» baja. 5.15. La preparación de productos estériles se realizará en áreas con presión positiva, pero la presión negativa es aceptable en ciertas áreas designadas para trabajar con agentes patógenos. En general, todos los organismos considerados patógenos deberán manipularse dentro de ciertas áreas específicamente designadas al efecto con presión negativa, de acuerdo con las normas de contención para e! producto en cuestión. 5.16. No se recirculará el aire de las áreas donde se efectúan operaciones con agentes patógenos, se evacuará el aire a través de filtros esterilizadores cuyo funcionamiento se revisará periódicamente. 5.17.

Se considerará la instalación de sistemas de descontaminación para los efluentes cuando se utilizan para la producción materiales infecciosos o potencialmente infecciosos. 5.18. Las tuberías, las válvulas y los filtros de ventilación deben estar diseñados en forma adecuada para facilitar la limpieza y la esterilización. Las válvulas de los recipientes de fermentación deben ser completamente esterilizables con vapor. Los filtros para la ventilación deben ser hidrófobos y estar aprobados para el uso designado. 5.19. Se pueden conservar en el área de producción pequeñas cantidades de sustancias que tienen que ser medidas o pesadas durante el proceso de producción (por ejemplo, amortiguadores), siempre que no sean devueltas al almacén general. De lo contrario, los materiales secos que se utilicen en la preparación de amortiguadores, medios de cultivo, etc., deben ser pesados y puestos en solución en un área aislada, fuera de las áreas asépticas y de purificación, con el fin de reducir al mínimo la contaminación con partículas del producto. 5.20. Se debe disponer de los protocolos y reportes relacionados con la calificación de diseño, instalación, operación y desempeño y validación de los diferentes sistemas de apoyo críticos usados en la fabricación de productos biológicos tales como: sistema de ventilación, aire comprimido, agua grado farmacéutico, vapor limpio, nitrógeno, entre otros. 5.21. El establecimiento debe contar con especificaciones y procedimientos normalizados para la operación de los sistemas de apoyo crítico, en donde se defina el plan de muestreo con los lugares que deben supervisarse, los niveles de alerta y la adopción de las medidas correctivas a tomar en caso que se presenten resultados fuera de especificaciones. 5.22.

Para las etapas de inactivación y remoción viral las unidades manejadoras de aire deben ser exclusivas cuando el proceso se encuentre expuesto al ambiente. pe RESOLUCIÓN NÚMERO: 05402 DE, 7 DIC 20015 HOJA No 12 de 43 5.23. 5.24. 5.25. 5.26. 5.27. 5.28. 6.1. 6.2. 6.3. 6.4, 6.5. 6.6. Se debe revisar periódicamente el desempeño de los filtros HEPA o ULPA del sistema de suministro y extracción de aire. El ingreso a los diferentes cuartos debe contar con esclusas, ser usados para proveer separaciones físicas de las diferentes etapas de producción y de este modo minimizar la contaminación microbiológica y particular de la dotación (uniforme). Estas deben contar con suministro de aire filtrado. La esclusa debe estar clasificada "AT REST" con la misma clasificación a la del cuarto en la que se lleva a cabo la actividad. El uso de vestieres separados de ingreso y salida de áreas limpias es recomendado. En general las instalaciones de lavado de manos deben ser provistas sólo en la primera etapa del vestier. No debe haber una variación en más de un grado de clasificación entre las esclusas o los pasillos y los vestieres, por ejemplo un pasillo de Grado D puede llevar a una esclusa de Grado C, la cual lleva a un vestier de Grado B, el cual lleva a un área limpia Grado B. Los vestieres deben ser de tamaño suficiente para permitir un cambio fácil. Los vestieres deben estar equipados con espejos de modo que el personal pueda confirmar la correcta puesta de indumentaria antes de pasar a la siguiente área. Una batería de filtros de aire debe ser usada para mantener la presión positiva y un flujo de aire relativo que rodee las áreas de un grado menor, bajo todas las condiciones operacionales; este debe fluir en el área satisfactoriamente. Cuartos adyacentes de diferentes grados deben tener un diferencial de presión de aproximadamente 10-15 Pascales (valor guía).

Se debe prestar atención especial a la protección de la zona de mayor riesgo, por ejemplo el ambiente inmediato en el cual el producto y los materiales limpios están expuestos. Las recomendaciones relacionadas con la provisión de aire y los diferenciales de presión pueden necesitar ser modificados donde este se torna necesario para contener ciertos materiales, por ejemplo materiales o productos patogénicos, altamente tóxicos, radiactivos 0 virales vivos. La descontaminación de las instalaciones y el tratamiento de aire que de un área limpia puede ser necesario para algunas operaciones. Equipos Los equipos deben diseñarse, construirse y adaptarse de conformidad a cada una de las operaciones que se han de realizar, el diseño y la ubicación de los equipos deben ser tales que se reduzca al mínimo el riesgo de cometer errores y que se pueda efectuar eficientemente la limpieza y el mantenimiento de los mismos con el fin de evitar contaminación cruzada. El equipo utilizado durante el manejo de los organismos vivos debe ser diseñado de forma que mantenga los cultivos en estado puro y libre de contaminación, lo cual deberá estar debidamente documentado. Debe contarse con hojas de vida, registros y cronogramas de mantenimiento preventivo para cada uno de los equipos y sistemas de apoyo crítico empleados. Debe disponerse de los procedimientos de manejo, mantenimiento, limpieza, sanitización y/o esterilización cuando se requiera para cada uno de los equipos. Se debe disponer de los protocolos y reportes relacionados con la calificación de diseño, instalación, operación y desempeño de los diferentes equipos usados en la fabricación de productos biológicos tales como: lavadora de viales, túneles de despirogenización, autoclaves usados en la esterilización de materiales y productos, revisoras ópticas, hornos, entre otros.

Las autoclaves y los hornos de esterilización deben contar con filtros de aires eficaces y adecuados cuya integridad sea comprobada periódicamente. p RESOLUCIÓN NÚMBRO 005402 pe 17 DIC 2Uhs — hovano 13 de 43 6.7. 6.8. 6.9. 6.10. 6.11. 6.12. 7.1. 7.2. 8.1. 8.2, 8.3. Se deben realizar y registrar las calibraciones y calificaciones de los instrumentos y equipos usados en la fabricación y control de calidad de los productos biológicos. La esterilización de los accesorios de tanques de fermentación y cultivo que lo requieran debe hacerse siguiendo un proceso validado. Dicha actividad debe considerarse en la calificación del equipo. Los equipos cromatográficos para la purificación de los productos, deben ser limpiados y sanitizados de acuerdo a un procedimiento validado. En caso que los filtros de venteo se reutilicen, deben establecerse y justificarse los criterios para su reemplazo. Los sistemas computarizados que sean utilizados en equipos, para controlar Operaciones críticas de proceso, deben ser validados. Para la cromatografía se utilila una amplia variedad de equipos; los componentes del equipo tales como: columnas, precolumnas, membranas de filtración, deberán destinarse a la purificación de un solo producto y se esterilizarán o higienizaran entre uno y otro lote. Pueden surgir problemas en la descontaminación y purificación causados por el uso repetido del mismo equipo en la misma o en distintas etapas de fabricación. Es preciso definir la duración de las columnas y el método de esterilización. Se prestará especia! atención a la vigilancia de las cargas microbianas y las endotoxinas. Instalaciones para los animales y cuidados de éstos En la fabricación e inspección de numerosos productos biológicos se utilizan animales. Estos se alojarán en instalaciones independientes con sistemas autónomos de ventilación.

El diseño de las instalaciones y los materiales de construcción deberán facilitar el mantenimiento de las áreas en condiciones higiénicas y exentas de insectos, plagas y roedores. Las instalaciones para el cuidado de los animales incluirán unidades de aislamiento para la cuarentena de los animales que ingresan y lugares para almacenar los alimentos a salvo de insectos, plagas y roedores. También se dispondrá de áreas para inocular a los animales, distintos de los destinados a las autopsias. Deberá haber instalaciones para desinfectar las jaulas, si es posible con vapor y un incinerador para eliminar los desechos y los cadáveres de los animales. Es preciso vigilar y registrar el estado de salud de los animales de los cuales se obtienen los materiales iniciales y de los animales utilizados para el contro! de la calidad y las pruebas de inocuidad. El personal que trabaja en los bioterios debe estar provisto de vestimenta especial y tener instalaciones para mudarse de ropa y duchas. Cuando se usan monos en la producción o el control de la calidad de sustancias biológicas, se requieren precauciones especiales. Insumos y materiales de partida Las especificaciones para las materias primas empleadas en las etapas de creación de los Bancos Celulares Maestro y de Trabajo, purificación y formulación del producto biológico incluirán detalles sobre su fuente, origen y método de producción, y sobre los tipos de contro! aplicados, en particular los microbiológicos, para que sean adecuadas para el uso, Debe documentarse el origen e historia de los Bancos Celulares Maestro y de Trabajo, la construcción del sistema vector-hospedero para la proteína de interés y debe contarse con la caracterización del genotipo y fenotipo.

Para el caso de los insumos de origen animal, se deberá contar además con los controles microbiológicos y de agentes adventicios para garantizar la seguridad en su uso. p RESOLUCIÓN NÚMERO OO 5402 DES 7 DIC 297715 — HOJA No 14 de 43 8.4. 8.5. 8.6. 8.7. 8.8. 8.9. 8.10. 8.11. 8.12. 8.13, 8.14, 9,1. 9.2. 9.3. 9.4, Las líneas celulares deben caracterizarse, demostrar su estabilidad genética y contar con el certificado de origen. Dicha caracterización debe incluir la identificación en cuanto a especie, retención de plásmido y expresión de la proteína de interés, características de crecimiento y morfología (técnicas microscópicas), cariotipo para líneas de células diploides y nivel de pases en caso de que se utilicen líneas de células diploides. Debe disponerse de un resumen con información sobre seguridad viral de los materiales de partida provenientes de fuentes biológicas. Debe documentarse la información sobre estabilidad genética de los Bancos Celulares Maestro y de Trabajo, como retención del plásmido y otros marcadores utilizados durante la producción y almacenamiento, así mismo se debe demostrar su pureza mediante controles que demuestren que están libres de agentes microbianos adventicios y de contaminantes celulares. Se deben conservar los registros de uso de los viales de los bancos celulares y de las condiciones de almacenamiento. Los medios de cultivo empleados en la fabricación, no deben contener ingredientes que provoquen reacciones alérgicas o indeseables en humanos. Los contenedores de almacenamiento de los Bancos Celulares deben estar cerrados herméticamente, etiquetados y mantenidos a la temperatura adecuada. La temperatura de almacenamiento de los congeladores debe ser registrada de forma continua. Se debe registrar cualquier desviación de los límites establecidos y toda medida correctiva que se tome.

Así como contar con un plan de contingencia en caso de falla de los sistemas de criopreservación. Se debe contar con procedimientos que garanticen el contro! de uso, manejo y mantenimiento de los Bancos Celulares Maestro y de Trabajo. Los organismos vivos deben ser manejados y conservados de manera que se mantenga su viabilidad, pureza y estabilidad genética, Los materiales de origen bovino para la producción deben adquirirse de proveedores certificados para garantizar que provienen de países libres de encefalopatías espongiformes, fiebre aftosa y leucosis bovina. Los insumos de origen animal o los que se utilicen para la fabricación, derivados de origen animal, deben presentar el certificado en el que indique que están libres de riesgo de encefalopatias espongiformes transmisibles (TSE, BSE) y otros que su utilización represente un riesgo a la salud. Cuando el tiempo requerido para ejecutar un análisis sea muy largo, se puede autorizar el uso de una materia prima de origen biológico, antes de obtener los resultados de las pruebas correspondientes para su liberación. En tales casos, la liberación del producto biológico debe estar condicionada a la obtención de resultados satisfactorios de todas las pruebas pendientes de todas sus materias primas. Producción Se dispondrá de procedimientos normales de operación, que se mantendrán actualizados para todas las operaciones de fabricación. Se agregarán los medios y los cultivos a los recipientes de fermentación y otros receptáculos en condiciones cuidadosamente vigiladas para evitar la contaminación. Se cuidará que los recipientes estén correctamente conectados cuando se agregan cultivos. Se deben establecer controles apropiados en todas las etapas de fabricación para garantizar la calidad del producto intermedio y/o del principio activo. Si bien estos requisitos adicionales ¡inician en la etapa de cultivo celular/fermentación, las etapas anteriores deben ser realizadas bajo controles de proceso adecuados.

Se deben realizar los controles de proceso durante las etapas de: Me RESOLUCIÓN NÚMEROS 005402DE HOJA No 15 de 43 17 ore 20% 9.4.1. La preparación del inóculo y la propagación del cultivo. 9.4.2. Mantenimiento de bancos celulares y lote semilla, 9.4.3. Control de los parámetros críticos. 944. Seguimiento del proceso de crecimiento celular, pureza microbiana y viabilidad celular. 9.4.5. Pasos de cosecha y purificación, filtración y concentración, en cada caso. 9.4.6. Control del crecimiento microbiano y cuando aplique, niveles de endotoxinas y/o pirógenos, en las diferentes etapas del proceso. 9.4.7. Cuando aplique, seguridad viral. 9.4.8. Control de impurezas, ya sea que deriven del proceso o sean contaminantes de los insumos empleados. 9.5. Se deben documentar los controles en proceso como: perfiles cromatográficos, electroforetogramas, espectrogramas, concentraciones y especies proteicas, bioactividad, biocarga y niveles de endotoxinas y/o pirógenos, entre otros. La selección de los criterios de aceptación debe justificarse durante el desarrollo y deben ser validados. 9.6. Debe contarse con los procedimientos adecuados para detectar contaminación y determinar las medidas a tomar, incluyendo aquellos que causen impacto en la contaminación del producto y los procedimientos que definan cómo descontaminar el equipo para que pueda ser utilizado en otros lotes. Todos los eventos de contaminación deben identificarse, investigarse, documentarse, determinar la(s) causa(s) y establecer las medidas correctivas y preventivas necesarias. 9.7. Cuando el proceso de fabricación no sea continuo, deben proporcionarse datos de estabilidad que fundamenten las condiciones y tiempo de almacenamiento de los productos intermedios almacenados durante el proceso. 9.8. Si es posible, los medios de cultivo se esterilizarán in situ.

Se usarán filtros esterilizadores en línea para la adición ordinaria de gases, medios de cultivo, ácidos, álcalis, agentes antiespumantes, etc., a los recipientes de fermentación, siempre que sea posible. 9.9. Se debe dar seguimiento a los parámetros críticos de operación, para garantizar la consistencia del proceso establecido. Debe controlarse también el crecimiento celular, la pureza, rendimiento, así como la renovación del medio de cultivo. 9.10. Deben existir procedimientos y programas para el mantenimiento y uso de los filtros utilizados en la fabricación, así como efectuar la prueba de integridad antes y después de su uso, 9.11. Se debe garantizar que todos los métodos de esterilización empleados en los procesos de fabricación se encuentren validados. 9.12. Se debe contar con sistemas de inactivación biológica calificados, para el caso de efluentes que son potencialmente infecciosos, así como de los materiales utilizados en producción. Se debe contar con los procedimientos o instructivos de inactivación biológica cuando se manejen tejidos animales y cultivos celulares de microorganismos, particularmente cuando estos posean un alto riesgo de contaminación cruzada. 9.13. Los procesos de cosecha y purificación que remueven o inactivan al organismo productor, desechos celulares (minimizando la degradación, contaminación, y pérdida de calidad) deben asegurar que el producto intermedio o el principio activo se obtienen con una calidad consistente. 9.14. La remoción viral y los pasos para inactivación viral son pasos críticos para algunos procesos y deben llevarse a cabo de acuerdo a los procedimientos y dentro de sus parámetros validados. 9.15. Se deben tener precauciones adecuadas para prevenir una potencial contaminación viral desde los pasos pre-inactivación/eliminación viral y post- inactivación/eliminación viral.

Por lo tanto, si se utilizan procesos abiertos de pe RESOLUCIÓN NÚMERO 005402 DE4 7 DIC 207915 HOJA No 16 de 43 9.16. 10. 10.1. 10.2. 10.3. 10,4. 10.5. 10.6. 10.7. 10.8. 10.9. 10.10. fabricación, éstos se deben llevar a cabo en áreas que estén separadas de las otras actividades de procesamiento y que cuenten con manejadoras de aire separadas. En caso que tos productos biológicos requieran el uso de transportes refrigerados, se debe validar el proceso y contar con registro de temperatura de la cámara desde la colocación de la carga hasta la entrega del producto cuando este proceso de transporte resulte crítico. Preparaciones asépticas Después de que son lavados, los componentes deben ser manejados al menos en un ambiente Grado D. El manejo de los materiales de partida y componentes estériles, a menos que estén sujetos a esterilización o filtración a través de un filtro de retención de microorganismos en el proceso, debe ser llevado a cabo en un ambiente Grado A con un área circundante Grado B. La preparación de soluciones que serán esterilizadas por filtración durante el proceso debe llevarse a cabo en un ambiente Grado C (a menos que se use un sistema cerrado, por lo que en este caso un ambiente Grado D puede ser justificable). Si no son esterilizados por filtración (por lo tanto la manipulación debe ser aséptica) la preparación de materiales y productos debe ser hecha en un ambiente Grado A con un área circundante Grado B. El manejo y llenado de productos preparados asépticamente, así como el manejo del equipo estéril expuesto, debe ser realizado en un ambiente Grado A con un área circundante Grado B.

La transferencia de contenedores parcialmente cerrados, como los usados en el secado por congelación, antes de que el cerrado se complete, debe ser llevado a cabo ya sea en un ambiente Grado A con un área circundante Grado B o en bandejas selladas transferidas en un ambiente Grado B. La preparación y el llenado de unguentos, cremas, suspensiones y emulsiones deben llevarse a cabo en un ambiente Grado A con área circundante Grado B cuando el producto esté expuesto y no es subsecuentemente filtrado. Deben tomarse precauciones para minimizar la contaminación durante todas las etapas del proceso, incluyendo las etapas antes de la esterilización. En general, las preparaciones que contienen microorganismos vivos no deben realizarse, ni los contenedores deben ser llenados en áreas usadas para el procesamiento de otros productos farmacéuticos. Sin embargo, previa evaluación del riesgo, puede justificarse el uso de instalaciones multiproducto, si el fabricante demuestra y valida la contención y descontaminación efectiva de los microorganismos vivos. Á su vez, las vacunas que consisten de microorganismos inactivos o de fracciones de bacterias pueden ser dispénsadas en los contenedores en los mismos sitios que otros productos farmacéuticos estériles, siempre que se cuente con procedimientos de inactivación y limpieza validados. La validación de procesos asépticos debe incluir la prueba de simulación de un proceso usando un medio nutritivo (llenado de medios estériles, “llenado de caldos”). La selección de los medios nutritivos debe hacerse basándose en la forma de dosificación de los productos y la selectividad, claridad, concentración y adecuabilidad para la esterilización del mismo. La prueba de simulación debe imitar lo más fielmente posible la rutina del proceso de manufactura aséptica incluyendo todas las etapas críticas subsecuentes a la manufactura excepto donde la actividad pueda llevar a cualquier contaminación microbiológica potencial.

Las pruebas de simulación de procesos deben realizarse como parte de la validación mediante la corrida de tres pruebas de simulación consecutivas satisfactorias: Estas pruebas deben ser realizadas después de cualquier ¿ RESOLUCIÓN NÚMERO (0(05402DE 17 DIC 165 HOJA No 17 de 43 10.11, 10,11.1. 10.11.2, 10.11.2.1 10,11.2.2 10.11.3. 10.11.2.3 10.11.2.4 10.12. 10,13. 11. 11.2. modificación significativa del sistema de aire (HVAC), los equipos o los procesos. Las pruebas de simulación de procesos deben incorporar actividades e intervenciones de las que se conozca que ocurren durante la producción normal así como una situación del peor caso. Las pruebas de simulación de procesos deben ser representativas de cada turno y cambio de turno para atender cualquier característica relacionada con el tiempo y las operaciones. Adicionalmente, se deben realizar monitoreos periódicos como mínimo anualmente con una corrida satisfactoria por cada línea. El número de contenedores usados para los llenados de medios deben ser suficientes para permitir una evaluación válida. Para pequeños lotes el número de contenedores a ser llenados con medios debe a! menos igualar el tamaño de lote de producto. El objetivo debe ser cero crecimiento de microorganismos y debe aplicarse lo siguiente: Cuando el llenado sea menos de 5000 unidades, no se debe detectar ninguna unidad contaminada. Cuando el llenado sea de 5000 a 10000 unidades: Una unidad contaminada debe resultar en una investigación, incluyendo consideración de un llenado repetido de medio. Dos unidades contaminadas se consideran causa para una revalidación seguida de una investigación. Cuando el llenado es mayor a 10000 unidades: Una unidad contaminada debe resultar en una investigación; Dos unidades contaminadas son consideradas como causa de revalidación después de una investigación. Para cualquier tamaño de corrida, los incidentes intermitentes de contaminación microbiológica pueden ser indicadores de contaminación a bajo nivel que deben ser investigados.

La investigación de fallas significativas debe incluir el impacto potencial en el aseguramiento de la esterilidad de manufactura de lotes desde la última validación de llenado aséptico. Debe tenerse cuidado para asegurar que cualquier validación no comprometa el proceso. La biocarga debe ser monitoreada antes de la esterilización. Deben existir límites de trabajo en cuanto a la contaminación inmediatamente antes de la esterilización, la cual está relacionada con la eficiencia del método a utilizar. El ensayo de biocarga debe ser realizado en cada lote tanto para los productos llenados asépticamente como para productos esterilizados terminalmente, la biocarga puede ser monitoreada sólo en intervalos adecuadamente programados. Para sistemas de liberación paramétricos, los ensayos de biocarga deben ser realizados en cada lote y considerados como un control en proceso. Cuando sea apropiado, el nivel de endotoxinas debe ser monitoreado. Todas las soluciones, particularmente las infusiones de gran volumen, deben pasar a través de un filtro retenedor de microorganismos, si es posible debe instalarse inmediatamente antes del llenado. Esterilización Cada vez que sea posible, los productos a esterilizar deben ser terminalmente esterilizados por calor en su contenedor final. Cuando no sea posible realizar esterilización terminal mediante calor debido a la inestabilidad de una formulación o la incompatibilidad de un tipo de envase (necesariamente a la administración de los productos, por ejemplo frascos plásticos goteros), una decisión debe tomarse para usar un método alternativo de esterilización terminal que siga a la filtración y/o al procesamiento aséptico. La contaminación microbiológica de materiales de partida debe ser mínima y su biocarga debe ser monitoreada antes de la esterilización. Las RESOLUCIÓN NÚMSRO.005402DE :17 DIC MD HOJA No 18 de 43 especificaciones deben incluir requerimientos de calidad microbiológica cuando esta necesidad ha sido indicada mediante monitoreo. 11.3.

Los indicadores biológicos deben ser considerados sólo tomo un método adicional de monitoreo del proceso de esterilización. Estos deben ser almacenados y usados de acuerdo a las instrucciones de manufactura, y su calidad debe ser verificada mediante controles positivos. Si éstos son usados, se deben tomar precauciones estrictas para evitar cualquier transferencia de contaminación microbiológica desde éstos. 11.4. Los patrones de validación de carga deben ser establecidos para todos los procesos de esterilización. 11.5. Los registros de esterilización deben estar disponibles para cada corrida. Estos deben ser aprobados como parte del proceso de liberación de lote. 12. Esterilización terminal 12.1. Esterilización por calor: Tener en cuenta lo descrito en el Informe 32 de la OMS. 12.2. Esterilización mediante calor húmedo: Además de lo establecido en el Informe 32 de la OMS, es necesario tener en cuenta lo siguiente: 12.2.1. Se deben monitorear en el proceso la temperatura y presión de los ciclos. Los instrumentos de control normalmente deben ser independientes de” los instrumentos de monitoreo y las gráficas de control. Cuando se cuenta con sistemas de control y monitoreo automatizados, previamente deben ser validados para asegurar que los requerimientos para los procesos críticos se cumplan. Las fallas de los sistemas de control y monitoreo y de los ciclos deben ser registrados por el sistema y revisados por el operador. La lectura del indicador independiente de la temperatura debe ser rutinariamente revisada contra la lectura del registrador durante el periodo de esterilización. Para los esterilizadores ajustados con un drenaje en el fondo de la cámara, también es necesario registrar la temperatura en esta posición a lo largo del periodo de esterilización. Se deben realizar pruebas frecuentes de fugas en la cámara cuando una fase de vacío hace parte del ciclo. 12.2.2.

Debe tenerse cuidado para asegurar que el vapor utilizado para la esterilización sea de calidad adecuada (análisis químico, microbiológico y de endotoxinas del condensado y análisis físico del vapor, tal como ocurre con gases secos, supercalientes y no condensables) y que no contenga aditivos en un nivel que pueda causar contaminación del producto o equipo. El vapor Usado para la esterilización debe ser evaluado regularmente. 12.3. Esterilización mediante calor seco: Tener en cuenta lo descrito en el Informe 32 de la OMS. 12.4, Esterilización por radiación: Tener en cuenta lo descrito en el Informe 32 de la OMS. 12.5. Esterilización por gases (óxido de etileno y vapor de peróxido de hidrógeno) y sustancias químicas: Además de lo establecido en el Informe 32 de la OMS, es necesario tener en cuenta lo siguiente: 12.5.1. La esterilización por gases y sustancias químicas debe ser usada solamente para productos terminados cuando no hay otra alternativa. 12.5.2. Después de la esterilización, la carga debe ser almacenada de modo controlado en condiciones ventiladas para permitir que las concentraciones de gas residual y productos de reacción disminuyan a niveles establecidos. Este proceso debe ser validado. 13. Manipulación aséptica y esterilización mediante filtración. 13.1. El objetivo de la manipulación aséptica es mantener la esterilidad de un producto que es manufacturado a partir de materiales que han sido py RESOLUCIÓN NÚMERO: 05402 DE 47 DIC IRIS HOJA No 18 de 43 13.2, 13.3. 133.1. 13.32. 1333. 1334, 13.3.5. 13.3.6. 14. 14.1. 14.2. 14.3, 14.4, 14.5. 15. 15.1. esterilizados previamente por alguno de los métodos indicados arriba (ver sección 11 y 12).

Las condiciones de operación deben ser tales que prevengan la contaminación microbiológica. Para mantener la esterilidad de los componentes y el producto durante el procesamiento aséptico, se necesita prestar especial atención a: El ambiente; Personal; Superficies críticas; La esterilización de los contenedores o envases y los procedimientos de transferencia; El periodo máximo de retención del producto antes del llenado en los contenedores finales; y El filtro de esterilización. Tecnología de aislamiento El uso de tecnología de aislamiento para minimizar la intervención humana en las áreas de procesamiento puede resultar en un decrecimiento significativo en el riesgo de contaminación microbiológica proveniente del ambiente en productos manipulados asépticamente. Hay muchos diseños posibles de aisladores y dispositivos de transferencia. El aislante y el ambiente de trasfondo deben ser diseñados de modo que la calidad de aire requerida para cada zona pueda determinarse. Los aisladores son construidos de varios materiales tendientes a disminuir las fugas. Los dispositivos de transferencia pueden variar de diseños de una puerta a doble puerta hasta sistemas completamente sellados que incorporan mecanismos de esterilización. La transferencia de materiales hacia y desde la unidad es una de las fuentes más grandes de contaminación. En general el área dentro del aislante es la zona local para manipulaciones de alto riesgo, aunque se reconoce que pueden no existir flujos de aire unidireccionales en la zona de trabajo de todos los aisladores y dispositivos de transferencia. La clasificación de aire requerida para el ambiente circundante depende del diseño del aislador y de sus aplicaciones. Debe ser controlado, y para procesamiento aséptico éste debe ser como mínimo Grado D. Los aisladores deben ser introducidos sólo después de un proceso de validación apropiado. En la validación debe tenerse en cuenta todos los factores críticos de la tecnología del aislador, por ejemplo, la calidad del aire dentro y fuera (área circundante) del mismo, su sanitización, los procesos de transferencia y su integridad.

El monitoreo de! aislador debe ser realizado rutinariamente y debe incluir pruebas de fugas frecuentes y del sistema de guante /manga. Tecnología de soplado/llenado/sellado Las unidades de soplado, llenado, sellado son equipos construidos en los cuales, en una de las operaciones continuas, los envases son formados a partir de un granulado termoplástico, llenados y luego sellados, todo por un equipo automático. El equipo de soplado/llenado/sellado usado para la producción aséptica, debe estar adaptado a un ducto de suministro de aire Grado A que puede ser instalado en un ambiente Grado C, si se asegura que son utilizados uniformes para Grado A o B. El ambiente debe cumplir con los límites de partículas viables y no viables cuando no se está en uso (En reposo) y el límite de partículas viables sólo cuando se está operando. El equipo de soplado/llenado/sellado usado para la manufactura de productos RESOLUCIÓN NÚMERO 005402 DE, 7 DIC 99015 HOJA No 20 de 43 que son esterilizados de manera terminal deben ser instalados en un ambiente Grado D como mínimo. 15.2. Si esta tecnología será utilizada, se debe prestar atención especial a lo siguiente: 15.2.1. Diseño y calificación del equipo; 15.2.2. Validación y reproducibilidad de limpieza en el sitio y esterilización en el sitio 15.2.3. Ambiente del área circundante al área limpia en el cual el equipo está instalado; 15.2.4, Capacitación y dotación (uniforme) del operador; e 15.25. Intervenciones mecánicas en la zona de trabajo del equipo incluyendo cualquier ensamblaje aséptico antes del inicio de la operación. 16. Acabado de productos estériles 16.1. . Los envases finales se deben sellar mediante procesos validados.