Por la cual se expide la “Guía para el desarrollo y presentación de los estudios de estabilidad de medicamentos de síntesis química”.

Objeto. La presente resolución tiene por objeto expedir la “Guía para el desarrollo y presentación de los estudios de estabilidad de medicamentos de síntesis química” contenida en el anexo técnico que hace parte integral de la presente resolución.

Ámbito de aplicación. La presente resolución aplica a: 2.1.Los interesados eñ obtener registro sanitario de medicamentos de síntesis química. 2.2. Los titulares de registro sanitario interesados en renovar los registros sanitarios de medicamentos de síntesis química. 2.3. Los titulares de registro sanitario, cuando se presenten modificaciones al mismo, por cambios en aspectos que tienen efecto sobre la estabilidad del medicamento. 2.4. Los titulares de registro sanitario, fabricantes e importadores de medicamentos de sintesis química. Parágrafo. Los destinatarios de la presente resolución garantizarán la estabilidad del medicamento de síntesis química en todo el proceso productivo, desde el ingrediente farmacéutico activo hasta el final de la vida útil del producto farmacéutico terminado, así como durante la vigencia del registro sanitario, en los términos del anexo que hace parte integral del presente acto administrativo. :

Responsabilidad. Serán responsables del cumplimiento de las disposiciones aquí previstas, los titulares de los registros sanitarios, fabricantes e importadores de los medicamentos de sintesis química, que presenten los estudios de estabilidad ante el INVIMA, garantizando con ello la veracidad de la información que allí suministren y cumpliendo los requisitos señalados en esta resolución incluyendo el anexo técnico que hace parte de este acto.

Responsabilidad en las condiciones de almacenamiento. Durante todo el tiempo de vida útil del medicamento, el titular de registro, el fabricante, el importador, el acondicionador, el envasador, el semielaborador, el distribuidor o cualquiera que intervenga en la cadena de fabricación, comercialización, distribución y utilización, deberá garantizar en lo que le compete, las condiciones de almacenamiento del producto aprobadas por el INVIMA.

Estabilidad del ingrediente Farmacéutico Activo -IFA. Los interesados en obtener el registro sanitario, su renovación o modificación no son responsables de la realización de los estudios de estabilidad del IFA, pero deben presentar la información de estabilidad del IEA contenida en el numeral 7.1, proveniente del fabricante del IFA. Igualmente, deben cumplir las condiciones de almacenamiento y material de envase, definidas por el fabricante del IFA. En su defecto, los interesados pueden realizar estudios propios de estabilidad del IFA, en cuyo caso deben tener en cuenta las disposiciones contenidas en el numeral 2 del anexo técnico. las 26 JUL 2018 RESOLUCIÓN NÚMERO DE. 23157 2018 HOJA No. 3 de 38

Estabilidad para productos fitoterapéuticos y gases medicinales. La “Guía para el Desarrollo y Presentación de los Estudios de Estabilidad de Medicamentos”, adoptada en la Resolución 2514 de 1995, aplicará Únicamente para gases medicinales y productos fitoterapéuticos.

Vigencia. El presente acto administrativo regirá a partir de la fecha de su publicación y surte efectos para productos farmacéuticos terminados cuarenta y cuatro (44) meses después de la publicación y para Ingredientes Farmacéuticos Activos — IFA sesenta y ocho (68) meses después de la publicación.

resoLución NÚMERO 3157 pe 26 JUL 20lBo1g HOJA No. 4 de 38 ANEXO TÉCNICO GUÍA PARA EL DESARROLLO Y PRESENTACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS DE SINTESIS QUÍMICA CONTENIDO 1. INTRODUCCIÓN 1.1. OBJETIVO DE ESTA GUÍA 1.2. ALCANCE DE LA GUÍA 1.3. PRINCIPIOS GENERALES 1.4. ESTUDIOS DE ESTABILIDAD ACEPTADOS EN COLOMBIA 2. ESTABILIDAD PARA INGREDIENTES FARMACÉUTICOS ACTIVOS (IFAs) 2.1. ASPECTOS GENERALES 2.2. ENSAYOS BAJO ESTRÉS 23. SELECCIÓN DE LOS LOTES 24. SISTEMA DE ENVASE Y CIERRE 2.5. ESPECIFICACIONES 2.6. FRECUENCIA DE ANÁLISIS 2.7. CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO PARA EL ESTUDIO DE ESTABILIDAD 2.7.1. Caso General 2.7.2. IFAs destinados a ser almacenados en un refrigerador 2.7.3. — IFAs destinados a ser almacenados en un congelador 2.7.4. — IFAs destinados a ser almacenados por debajo de -20%C 2.8. GARANTÍA DE LA ESTABILIDAD 29 EVALUACIÓN 2.110. LEYENDAS Y ETIQUETADO 2.11. ESTUDIOS DE ASEGURAMIENTO DE LA ESTABILIDAD (ON-GOING STABILITY)

3. ESTABILIDAD EN LOS PRODUCTOS FARMACÉUTICOS TERMINADOS (PFTs) 3.1. ASPECTOS GENERALES 3.2. OBJETIVOS DEL ESTUDIO DE ESTABILIDAD 33. FOTOESTABILIDAD 3.4. SELECCIÓN DE LOTES 3.5. ENVASE PRIMARIO Y CIERRE DEL PRODUCTO 3.6. ESPECIFICACIONES DEL PRODUCTO FARMACÉUTICO TERMINADO 3.7. FRECUENCIA DE LOS ENSAYOS 3.8. CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO PARA EL ESTUDIO DE ESTABILIDAD 3.8.1. Caso General 3.8.2. PFTs envasados en recipientes impermeables 3.8.3. PFTs envasados en recipientes semipermeables 3.8.4. PFTs destinados a ser almacenados en un refrigerador 3.8.5. PFTs destinados a ser almacenados en un congelador 3.8.6. PFTs destinados a ser almacenados por debajo de — 20"C 3.8.7. Consideraciones adicionales para las condiciones de almacenamiento 3.9 GARANTÍA DE LA ESTABILIDAD 3.10. EVALUACIÓN 3.11. LEYENDAS Y ETIQUETADO 3.12. ESTABILIDAD EN USO 3.13 ESTUDIOS DE ESTABILIDAD EN LA ETAPA DE POSTMERCADEO POR CAMBIOS QUE AFECTAN LA ESTABILIDAD 3.14. ESTUDIOS DE ASEGURAMIENTO DE LA ESTABILIDAD (ON-GOING STABILITY)

4. CONSIDERACIONES SOBRE EL DISEÑO DEL ESTUDIO DE ESTABILIDAD 4.1. ASPECTOS GENERALES Metodología analítica indicadora de estabilidad Temperaturas de almacenamiento Calidad microbiológica Productos de descomposición o degradación Consideraciones sobre los ensayos a efectuar según la forma farmacéutica en estudio Consideraciones de tipo estadistico ARAARA os DOAGN - .26J0L 2018 RESOLUCIÓN NÚMERO DE: 23157 Lo HOJA No. 5 de 38 4.2. ASPECTOS ESPECÍFICOS 4.2.1. Consideraciones para el diseño experimental 4.2.2. Consideraciones a aplicar para el muestreo 423. Consideraciones sobre el número de muestras a utilizar ANÁLISIS DE LOS DATOS E INTERPRETACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTABILIDAD (9) ESTUDIOS DE ESTABILIDAD ESPECIALES 6.1. PARA APOYAR EXCURSIONES DE LAS CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO Y DISTRIBUCION 6.2, PRODUCTO A GRANEL, EN PROCESO O INTERMEDIO 7. PRESENTACIÓN DEL PROTOCOLO E INFORME DEL ESTUDIO DE ESTABILIDAD 7.1. ELEMENTOS DEL INFORME DEL ESTUDIO DE ESTABILIDAD DEL IFA 7.2. ELEMENTOS DE UN PROTOCOLO DE ESTUDIOS DE ESTABILIDAD DEL PFT 7.3. ELEMENTOS DEL INFORME DEL ESTUDIO DE ESTABILIDAD DEL PFT 8. GLOSARIO 9. APENDICE 1, ÁRBOL DE DECISIÓN

10. BIBLIOGRAFIA ResoLuCiÓN NÚMERO 3157 ne 76 JUL ¿UBorg Hoya No. 6 de 38 4. INTRODUCCIÓN El presente documento se estructura tomando como referencia el Anexo 2 del Informe 43 de la OMS de 2009, tas guías ICH sobre los requerimientos para el desarrollo y presentación de estudios de estabilidad y ta Guía para el desarrollo y presentación de los estudios de estabilidad de medicamentos acogida mediante Resolución 2514 de 1995, desde el trámite del Registro Sanitario, hasta la verificación del cumplimiento de las BPM. Los estudios de estabilidad para los medicamentos de síntesis quimica que se comercialicen en el territorio nacional deben cumplir con la temperatura de 30%C + 2*C, y la humedad relativa de 75% HR + 5% HR, de acuerdo con la Zona Climática IVb establecida por la Organización Mundial de la Salud - OMS, para Colombia. 4.1. OBJETIVO DE ESTA GUÍA Este documento se constituye en un lineamiento para la realización y presentación de los estudios de estabilidad de los medicamentos de sintesis química. 1.2. ALCANCE DE LA GUÍA Esta directriz se aplica a los ingredientes farmacéuticos activos (IFAs) y productos farmacéuticos terminados (PFTs) nuevos y a los ya comercializados de síntesis quimica, en cualquier modalidad de comercialización en el país. Por lo tanto, lo aquí descrito excluye los estudios de estabilidad de productos cosméticos, productos fitoterapéuticos, medicamentos homeopáticos, gases medicinales, radiofármacos, suplementos dietarios y productos biológicos. 1.3.

PRINCIPIOS GENERALES El propósito de un estudio de estabilidad es suministrar la evidencia de la variación en la calidad de un IFA o de un PFT en el tiempo por la influencia de diferentes factores ambientales, tales como la temperatura, la humedad y la luz, entre otros (1, 2). El programa de estudios de estabilidad también incluye la evaluación de los factores relacionados con el producto que influyen en su calidad, como por ejemplo, la interacción del IFA con los excipientes, con el sistema de envase y cierre y los materiales de empaque, así como la incompatibilidad entre IFAs y entre excipientes dentro de una misma formulación, como por ejemplo entre las vitaminas de un producto multivitamínico, o entre preservantes o viscosantes (1). Como resultado de estos estudios de estabilidad, se logra establecer el periodo de reanálisis y la vida útil de un IFA, la vida útil de un PFT y las condiciones de almacenamiento recomendadas según la zona de comercialización del medicamento (1,2). Adicional a esto, los estudios de estabilidad son el soporte fundamental para el desarrollo de un producto, así como para la vigilancia de su calidad en la etapa de postmercadeo. 1.4. ESTUDIOS DE ESTABILIDAD ACEPTADOS EN COLOMBIA En Colombia se aceptan los siguientes tipos de estudios de estabilidad para presentar la solicitud, modificación o renovación de un registro sanitario de un medicamento, a saber. a) Estudios de Estabilidad a largo plazo o natural b) Estudios de Estabilidad a corto plazo o acelerados c) Estudios de estabilidad en la etapa de Postmercadeo

d) Estudios de aseguramiento de estabilidad (on-goingstability) Los estudios de corto plazo (estabilidad acelerada) sirven para predecir a vida útil más probable (tentativa) del PFT en condiciones normales de almacenamiento y los estudios a largo plazo (estabilidad natural) sirven para establecer la vida útil definitiva det PFT bajo condiciones de almacenamiento definidas. Por esta razón, los primeros, los acelerados, se consideran provisionales y no son obligatorios si se cuenta con los estudios de largo plazo terminados hasta el final de la vida útil solicitada. Los estudios de estabilidad natural se consideran definitivos y son de carácter obligatorio. 2. ESTABILIDAD PARA INGREDIENTES FARMACÉUTICOS ACTIVOS (IFAs) 2.1. ASPECTOS GENERALES RESOLUCIÓN NÚMERO 3157 pg 26 JUL re HOJA No. 7 de 38 2.2. 2.3. La información sobre la estabilidad de un IFA es una parte integral del acercamiento sistemático para la evaluación de la estabilidad (1,2). Los atributos generales que deben ser evaluados en un IFA en un estudio de estabilidad son la apariencia, la cuantificación o la potencia y la concentración de los productos de descomposición. Sin embargo, se pueden utilizar otros parámetros susceptibles de alteración, dependiendo de las caracteristicas del IFA, como puede ser el ensayo microbiológico (1). El periodo de reanálisis de un IFA o la vida útil asignada por el fabricante se deriva necesariamente de los datos provenientes del estudio de estabilidad (1), por lo que no se puede estabiecer una vigencia o reanálisis del IFA más allá del citado por el fabricante del (FA, sin el respectivo soporte del estudio de estabilidad del mismo.

Los IFAs deben ser almacenados bajo las condiciones recomendadas y en el material de envase original, de acuerdo con los estudios de estabilidad realizados por el fabricante del mismo. De mantenerse estas condiciones en el lugar de almacenamiento del IFA, el Titular del PFT no está obligado a realizar los estudios de estabilidad del IFA, pero si debe presentar los estudios de estabilidad realizados por el fabricante del IFA dentro de la documentación requerida para la obtención y renovación del registro sanitario o modificación del mismo por cambios que afectan la estabilidad y la información presentada debe contener como mínimo lo descrito en el numeral 7.1. En caso que el IFA no se almacene bajo las condiciones recomendadas por el fabricante de! mismo o no se conserve en el material de envase original, dentro de la documentación requerida para la obtención y renovación del registro sanitario o modificación del mismo por cambios que afectan la estabilidad, se deben desarrollar y presentar los respectivos estudios de estabilidad a las condiciones de almacenamiento determinadas por la condición climática bajo la cual se destina almacenar el IFA hasta el fin de la vida útil establecida, teniendo en cuenta lo dispuesto en el numeral 2 y la información presentada debe contener como minimo lo descrito en el numeral 7. 1. Estos estudios suministran la información experimental de! efecto del cambio de la condición de almacenamiento utilizada, sobre la estabilidad y calidad del IFA, de tal manera que los resultados obtenidos permitan tomar las decisiones correspondientes sobre la vida útil del IFA, así como su uso e impacto en el PFT. ENSAYOS BAJO ESTRÉS Los ensayos bajo estrés realizados en un IFA pueden ayudar a identificar tos productos de degradación, lo que a su vez apoya en el establecimiento de las rutas de descomposición, la estabilidad intrínseca de la molécula y para validar la capacidad indicadora de estabilidad que posee el procedimiento analítico que se está diseñando para aplicar en los estudios de estabilidad.

La naturaleza de los ensayos bajo estrés depende del IFA en particular y del tipo de PFT involucrado (1,2). Se pueden utilizar los siguientes enfoques para ta evaluación de un IFA (1): a) Cuando exista información disponible, se acepta suministrar los datos importantes que se hayan publicado en la literatura científica con el fin de identificar los productos de descomposición, así como los mecanismos de reacción. b) Cuando no haya información disponible, se deben desarrollar los estudios bajo estrés. Los estudios bajo estrés se pueden ¡levar a cabo sobre un solo lote del (FA. Estos deben incluir el efecto de la temperatura, trabajando con incrementos de 10”C (por ej. 50”C, 60*C, etc.) por encima de la temperatura utilizada para los ensayos acelerados (40*C), ia humedad (por ej. 75 % de humedad relativa (HR) 6 mayor) y según el caso, la oxidación y la fotólisis del IFA. Los ensayos también deben evaluar la susceptibilidad del IFA a la hidrólisis cuando está en solución ó suspensión, por medio de un estudio dentro de un rango de valores de pH justificados. La fotoestabilidad debe ser desarrollada como parte integral de los ensayos bajo estrés (1,2). Para la realización de estudios de fotoestabilidad ver la Guía ICH Q1B sobre “Ensayos de fotoestabilidad de nuevos IFAs y PFTS” (3). Los resultados de estos ensayos forman parte integral de la información que se debe presentar a la autoridad regulatoria (1,2). SELECCIÓN DE LOS LOTES ANA RESOLUCIÓN NUMERS 3157 08 25 JUL Boss HOJA No. 8 de 38 2.4 2.5. 2,6. 2.7. Se debe suministrar datos de los estudios de estabilidad provenientes de por lo menos tres lotes primarios fabricados del IFA.

Los lotes deben ser fabricados por lo menos a la escala piloto industrial, empleando la misma ruta sintética que se sigue en los lotes de producción industrial y utilizando un método de manufactura y procedimiento que simule todo el proceso final que se emplea para la manufactura de lotes industriales (1,2). La calidad global de los lotes de IFA colocados en estudio de estabilidad, debe ser representativa de la calidad del material que va a ser elaborado en escala de producción industrial (1,2). Para IFAs que se conoce científicamente que son estables, se puede presentar información proveniente de por lo menos dos lotes primarios (1). SISTEMA DE ENVASE Y CIERRE Los estudios de estabilidad para un IFA se deben conducir envasándolo en el mismo sistema de envase y cierre que se propone para su almacenamiento y distribución, o en uno que lo simule al máximo (1,2). ESPECIFICACIONES Los estudios de estabilidad deben incluir la evaluación de aquellos atributos del IFA que son susceptibles de cambiar durante el almacenamiento y que se conoce influyen sobre la calidad, seguridad y/o eficacia (1,2). El ensayo debe cubrir en forma apropiada los atributos físicos, químicos, biológicos (p.ej. potencia en antibióticos) y microbiológicos que fueron mencionados en el numeral 2.1. Se debe utilizar un método analítico validado, específico e indicador de estabilidad. Los aspectos a replicar y la cantidad de réplicas que deben efectuarse dependerán de los resultados obtenidos en el estudio de validación (1,2). Cabe resaltar que dentro de ias BPM, el fabricante de un PFT, es el responsable de verificar las especificaciones de calidad del IFA. FRECUENCIA DE ANÁLISIS Para los estudios de largo plazo, la frecuencia de análisis debe ser lo suficiente para cubrir el periodo de reanálisis o de vida útil propuesto para et IFA (1,2).

Para IFAs a los que se propone un periodo de reanálisis o una vida útil de por lo menos doce meses, la frecuencia de tos ensayos en condiciones de almacenamiento de largo plazo, por lo general, será cada tres meses durante el primer año, cada seis meses en el segundo año y anualmente de ahí en adelante hasta llegar al periodo de reanálisis o vida útil propuesto (1,2). A condiciones de almacenamiento aceleradas, se recomienda un estudio de seis meses que incluya por to menos tres puntos de ensayo teniendo en cuenta el punto final y el iniciat (p. ej., 0, 3 y 6 meses). Cuando se sospeche (con base en la experiencia adquirida) que los resultados de un estudio acelerado se aproximan al criterio de “cambio significativo”, se debe incrementar el número de ensayos, bien sea adicionando muestras en el punto final o incluyendo un cuarto punto en el diseño del estudio (1,2). Cuando la condición de almacenamiento intermedia se emplea como resultado de un cambio significativo en el estudio de estabilidad acelerado, se recomienda evaluar por lo menos cuatro puntos, que incluyan el inicial y el final (p. ej. O, 6, 9, y 12 meses) para un estudio de doce meses (1,2) CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO PARA EL ESTUDIO DE ESTABILIDAD Por lo general un IFA debe ser evaluado en las condiciones de almacenamiento (con tolerancias apropiadas), lo que permite evaluar su estabitidad térmica y si es aplicable, su sensibilidad a la humedad. Las condiciones de almacenamiento y la longitud de los estudios deben ser suficientes para cubrir el almacenamiento, la distribución y el uso (1,2). Las tolerancias de las condiciones de almacenamiento se definen, como las variaciones aceptables en temperatura y humedad relativa de los sitios de almacenamiento para los estudios de estabilidad.

Los equipos utilizados deben ser capaces de controlar las condiciones | 22018 RESOLUCIÓN NÚMERO 315 7 DE 26 JUE ota HOJA No. 9 de 38 de almacenamiento, dentro de los rangos definidos en esta guía. Las condiciones de almacenamiento deben ser monitoreadas y registradas. Se aceptan como inevitables, los cambios ambientales cortos debidos a la apertura de las puertas de! sitio de almacenamiento. Se debe evaluar el efecto de las excursiones (temperatura y humedad relativa), debido a la falta de los equipos, diligenciando un reporte, si se considera que esto afecta los resultados de estabilidad. Las excursiones que exceden por más de 24 horas las tolerancias definidas, se deben describir en el informe del estudio, asi como la evaluación de los efectos (1). En el momento de la solicitud del Registro Sanitario del PFT, los estudios de estabilidad de largo plazo del IFA se deben haber desarrollado durante un minimo de doce meses para el número de lotes especificados en el numeral 2.3 y los estudios se deben continuar por un tiempo suficiente para cubrir el periodo de reanálisis o de vida útil propuesto. Para los compuestos que se reconocen científicamente como estables, los datos mencionados deben cubrir un mínimo de seis meses en el momento de la solicitud de registro. Los datos adicionales acumulados durante el periodo de evaluación de la solicitud de registro, se deben entregar a la autoridad cuando lo requiera. Los datos provenientes de los estudios a condiciones aceleradas y si es apropiado, los provenientes de almacenamiento a condiciones intermedias, pueden ser utilizados para evaluar el efecto de las salidas accidentales cortas (excursiones) de las condiciones de almacenamiento etiquetadas (tal como puede ocurrir durante la distribución) (1,2).

Las condiciones de almacenamiento para los IFAs en los estudios a largo plazo, acelerados y cuando sea apropiado, intermedios, se detallan en los numerales 2.7.1 a 2.7.4. El llamado caso general aplica sí el IFA no está específicamente cubierto por las condiciones indicadas en los numerales 2.7.2 a 2.7.4. (1,2) 2.7.1. Caso General Tabla 1. Caso general (1,2) > : "Mínimo pertodo de tiempo cubierto — : £ondición de almacenamiento 2 12 JE por.los dátos suministrados 1... *] % HR + 5% HR o Naturai* 30%C + 22C/65% HR + 5% HRo | 1298 mn o Jescribe en 300 + 2*C/75% HR + 5% HR el numeral £.1. Intermedio” 30%C + 2*C/65% HR £ 5% HR 6 meses Acelerado 40%C + 2C/75% AR £ 5% HR 6 meses *.El que los estudios de estabilidad naturales se realicen a 25*C + 2"0/60% HR + 5% HR o 30%0 + 2"C/65% HR + 5% HR o 30"C + 2*C/75% HR £ 5% HR, está determinado por la condición climática bajo la cual se destina almacenar el IFA. Un ensayo a una condición de estabilidad de largo plazo más severa puede ser una alternativa para el almacenamiento a 25*C + 2*C/60% HR 1 5% HR o 30*C + 2*C/65% HR 1 5% HR. **Si la condición del estudio a largo plazo es 30"C12*C/65% HR15% HR, o 30”C/12%75%HR, no existe una condición intermedia.

Si los estudios de largo plazo, por ejemplo, son desarrollados a 25*C + 2"C/60%HR + 5%HR y ocurre un “cambio significativo” en cualquier momento durante el estudio de seis meses a condiciones aceleradas, se debe realizar un ensayo adicional a la condición de almacenamiento intermedia y evaluarla en relación con el criterio de cambio significativo. En este caso, los estudios a condiciones de almacenamiento intermedio deben incluir todos los ensayos que se efectúan en tos de largo plazo, a menos que haya otra justificación y se debe incluir, como mínimo, datos de seis meses provenientes de un estudio proyectado a 12 meses, realizado a condiciones intermedias de almacenamiento (1,2). Para un IFA, "cambio significativo” se define como una falla en el cumplimiento de sus especificaciones (1,2). 2.7.2. 1FAs destinados a ser almacenados en un refrigerador Tabla 2. IFAs destinados para almacenamiento en el refrigerador (1,2). ad ” Condición de almacenamiento RESOLUCIÓN NÚMERO 3157 ne 26 JUL2Dl8z018 HOJA No. 10 de 38. Natural 50 +3C 12 meses 25*C + 2*C/60% HR + 5% HR o “Acelerado 30%C + 2"C/65% HR+5% HRo / 6 meses 30*C + 2"C/75% HR + 5% HR *El que los estudios de estabilidad acelerados se realicen a 25"C 1 2”C/60% HR + 5% HR o 300 + 2"C/65% HR + 5% HR o 30%C 1 2*C/75% HR 1 5% HR, está fundamentado en la evaluación del riesgo.