Por la cual se expide la “Guía para el desarrollo y presentación de los estudios de estabilidad de medicamentos de síntesis química”.

Un ensayo a una condición de estabilidad de largo plazo más severa puede ser una alternativa para el almacenamiento a 25"C £ 2"C/60% HR £ 5% HR o 3070 + 2"C165% HR 1 5% HR. Los datos bajo refrigeración se deben evaluar de acuerdo con lo indicado en el numeral 2.9 de evaluación de esta guía, excepto donde explícitamente aplica lo que se menciona a continuación: a) Si ocurre un cambio significativo entre los tres y los seis meses del ensayo a condiciones de almacenamiento acelerado, el periodo de reanálisis que se proponga, debe estar fundamentado en los datos disponibles en condiciones de almacenamiento de largo plazo (12). b) Si ocurre el cambio significativo, dentro de los tres primeros meses dei ensayo a la condición del almacenamiento acelerado, se debe suministrar un análisis crítico (argumentación) de la situación, para orientar sobre el efecto que presentaría la salida accidenta! por corto tiempo, por fuera de las condiciones de almacenamiento etiquetadas, por ejemplo, durante la distribución o el almacenamiento. Esta argumentación puede ser sustentada si se dispone de datos apropiados, por un periodo menor de tres meses, provenientes de ensayos adicionales realizados sobre un solo lote del IFA, pero con una mayor frecuencia de análisis de la usual. Cuando ha ocurrido un cambio significativo dentro de los tres primeros meses, se considera innecesario continuar con el ensayo del IFA hasta completar los seis meses (1,2). 2.7.3. IFAs destinados a ser almacenados en un congelador Tabla 3. IFAs destinados para almacenamiento en el congelador (1,2). : > cane 1 Minimo periado de tiempo cubierto de Estudio _ondición de almagenamiento:$ " acuerdo a los datos suministradosit_ 1 Natural - 20% + 5%C 12 meses En el caso extraordinario de que un IFA, sea destinado para almacenar en congelación, el periodo de reanálisis o la vida útil, debe estar basada en los datos obtenidos en las condiciones de almacenamiento de largo plazo.

En ausencia de un almacenamiento en condiciones aceleradas para el IFA, destinado a ser almacenado en un congelador, se debe realizar un ensayo sobre un solo lote a una temperatura elevada (por ejemplo 5%C + 30C 6 25%C + 2%C 6 30%C +2 *C) por un periodo de duración apropiado, para orientar sobre el efecto de las salidas de corto plazo por fuera de las condiciones de almacenamiento propuestas, por ejemplo durante la distribución o el almacenamiento (1,2). 2.7.4. IFAs destinados a ser almacenados por debajo de -20%C Deben ser manejados sobre la base de estudio del caso en particular (1,2). 2.8. GARANTÍA DE LA ESTABILIDAD Cuando los datos del estudio de estabilidad de largo plazo realizados sobre lotes primarios del IFA no cubran el periodo de reanálisis o vida útil propuesto, asegurado en el momento de la solicitud, se deben presentar los respectivos soportes que garanticen la continuación y finalización de los estudios de estabilidad con posterioridad a la aprobación de la solicitud, con ei fin de establecer, en forma segura, el periodo de reanátisis o la vida útil del IFA en cuestión (1,2). La documentación correspondiente al proceso se debe entregar cuando se culmine y cuando la autoridad lo requiera. Cuando la solicitud incluya datos del estudio de estabilidad de largo plazo sobre el número de totes de producción especificado en el numeral 2.3 y cubren el periodo de reanálisis o vida útil propuesto, no se considera necesario tomar una acción de garantia de la estabilidad. De lo contrario, se puede tomar una de las siguientes acciones (1,2):

a) Si la solicitud incluye datos provenientes del estudio de estabilidad sobre el número de 26 JUL 2018 RESOLUCIÓN NÚMERO3 197 DE 2018 HOJA No. 11 de 38 2.9. lotes de producción especificado en el numeral 2.3, los cuales no han finalizado, se debe continuar estos estudios a lo largo del periodo de reanálisis o vida útil propuesta. b) Si la solicitud incluye datos provenientes del estudio de estabilidad realizado sobre un número de lotes de producción inferior a! especificado en el numeral 2.3, se debe continuar con estos estudios a lo largo del periodo de reanálisis o vida útil propuesto y colocar lotes de producción adicionales, hasta un total de por lo menos tres, en estudios de estabilidad de largo plazo hasta cubrir el periodo de reanálisis o vida útil propuesto. c) Sila solicitud no incluye datos de estabilidad sobre lotes de producción, se debe iniciar el estudio de estabilidad de largo plazo con dos o tres lotes de producción (ver el numerai 2.3) y se debe desarrollar hasta el periodo de reanálisis o vida útil propuesto. El protocolo de estabilidad utilizado para los estudios de largo plazo, dentro de las actividades de garantía de estabilidad, debe ser el mismo que se estableció para los lotes primarios, a menos que científicamente se justifique otra cosa (1,2).

EVALUACIÓN El propósito del estudio de estabilidad del IFA es establecer un periodo de reanálisis o vida útil aplicable a todos los lotes futuros del IFA, fabricados bajo circunstancias similares, con base en los ensayos de un mínimo número de lotes del IFA según lo especificado en la sección 2.3 (a menos que se justifique y se conceda un numero de lotes diferente por parte de la autoridad sanitaria competente) y la evaluación de la información de estabilidad donde se incluya, según corresponda, resultados de los ensayos físicos, químicos, biológicos y microbiológicos. El grado de variabilidad de los lotes individuales, afecta ta confiabilidad de que la producción futura de lotes permanecerá dentro de las especificaciones a lo targo del periodo de reanálisis o vida útil asignado (1,2). Los datos pueden presentar tan poca degradación y variabilidad, que aparentemente con solo observarlos se podría garantizar el periodo de reanálisis o vida útil solicitada. Bajo esta circunstancia, por lo general es innecesario someter la información a un análisis estadístico; sería suficiente para omitir este tratamiento, el suministrar una justificación técnica apropiada (1,2). Una aproximación para el análisis de los datos de un atributo cuantitativo que se espera cambie con el tiempo, es determinar el momento en el que el limite de confianza del 95 % de una sola cola para la curva promedio, intercepta el criterio de aceptación. Si el análisis muestra que la variabilidad lote a lote es pequeña, es ventajoso combinar los datos y hacer una sola estimación global. Esto se puede hacer si se aplica primero un ensayo estadistico apropiado (p. ej. valores de p para un nivel de significancia de rechazo de más de 0,25) a las pendientes de las líneas de regresión y a los interceptos a tiempo cero para los lotes individuales.

Si no es apropiado combinar los datos de lotes diferentes, el periodo de reanálisis o vida útil global debería basarse en el tiempo mínimo al que un lote se esperaría pudiera permanecer dentro de los criterios de aceptación (criterio del peor casa) (1,2). La naturaleza de cualquier relación de descomposición, determinará cuando los datos deben ser transformados para un análisis de regresión lineal. Usualmente las relaciones pueden ser representadas por una función rectilinea, cuadrática o cúbica sobre una escala aritmética o logarítmica. Tanto como sea posible, la selección de un modelo debería justificarse por un razonamiento fisico y/o químico y también tendría en cuenta la cantidad de datos disponibles (principio de parsimonia), para asegurar una predicción robusta. Los métodos estadísticos deben ser empleados para evaluar la bondad de ajuste de los datos de todos los totes y los lotes combinados (donde sea apropiado), a la línea o curva de descomposición supuesta (1.2). Si se justifica, se puede extrapolar el límite de los datos provenientes del estudio en condiciones de targo plazo, más allá del rango de observación, para extender ei periodo de reanálisis o vida útil. Esta justificación debería estar fundamentada en lo que se conoce acerca del mecanismo de degradación, los resultados del ensayo bajo condiciones aceleradas, la bondad de ajuste a cualquier modelo matemático, el tamaño de lote y la existencia de datos de estabilidad de soporte.

Sin embargo, esta extrapolación supone que la misma relación de descomposición continuará aplicándose más allá de los datos observados (1,2) Cualquier evaluación deberá cubrir no solamente la valoración, sino también los niveles de los Y RESOLUCIÓN NÚMERO 3157 pe 26 JUL oro HOJA No. 12 de 38 productos de descomposición y otros atributos apropiados (1,2). Donde sea conveniente, se debe poner atención a la revisión de la adecuación de la evaluación que une la estabilidad del producto farmacéutico terminado y el comportamiento de degradación durante el estudio (1). Cuando existan restricciones sobre el contenido de un producto de descomposición, se debe tener en cuenta este criterio en conjunto con el límite de descomposición del IFA, y la vida útil o periodo de reanálisis estará determinado por el criterio que se cumpla primero. 2.10. LEYENDAS Y ETIQUETADO Con base en la evaluación de la estabilidad del IFA, el fabricante del IFA debe establecer un informe que especifique las condiciones para el almacenamiento, con el fin de colocar la información pertinente en la etiqueta. Donde sea aplicable, se deben suministrar instrucciones especificas en particular para el IFA, por ejemplo, que no puede tolerar enfriamiento o salidas de las condiciones de temperatura de almacenamiento especificadas (1,2). El periodo de reanálisis o vida útil se deriva de la información de estabilidad y se debe desplegar una fecha de reanálisis o vida útil sobre la etiqueta del envase (1,2). 2.11.

ESTUDIOS DE ASEGURAMIENTO DE LA ESTABILIDAD (ON-GOING STABILITY) La estabilidad del IFA debe ser verificada de acuerdo con un programa continuo y apropiado que permita la detección de cualquier evento de inestabilidad (p.ej. cambios en los niveles de los productos de descomposición). El propósito del programa de Aseguramiento de Estabilidad es monitorear el comportamiento del IFA y determinar que este permanece y puede permanecer dentro de las especificaciones bajo las condiciones de almacenamiento indicadas en la etiqueta, dentro del periodo de reanálisis o vida útil en todos los lotes futuros (1). El programa de Aseguramiento de Estabilidad se debe presentar en un protocolo escrito y los resultados se mostrarán en un reporte formal (1). E! protocolo para un programa de Aseguramiento de Estabilidad se debe prolongar hasta el final del periodo de reanálisis o vida útil y debe incluir, pero no está limitado a, los siguientes parámetros (1): a) Número(s) lote(s) y diferentes tamaños de lotes si aplica b) Métodos de ensayo físicos, quimicos, microbiológicos y biológicos, relevantes c) Criterios de aceptación d) Referencias para los métodos de ensayo e) Descripción del sistema(s) de envase y cierre f) Frecuencia de muestreo 9) Descripción de las condiciones de almacenamiento (se deben utilizar condiciones estandarizadas para ensayos de largo plazo, como se describe en esta guía y consistentes con el etiquetado del IFA)

h) Otros parámetros aplicables especificados para el IFA. Por lo menos un lote de producción por año del IFA (a menos que ninguno se produzca durante el año), debe ser adicionado al programa de monitoreo de estabilidad y ensayado por lo menos anualmente para confirmar la estabilidad. En ciertas situaciones se deben incluir totes adicionales en el programa de estabilidad “on-going”. Por ejemplo un estudio de estabilidad “on-going” se debe desarrollar después de cualquier cambio significativo o desviación significativa de la ruta de sintesis, del proceso o del sistema de envase y cierre, el que puede tener un impacto sobre la estabilidad del IFA (1). Se deben investigar los resultados que se salen de tas especificaciones o tendencias atípicas significativas. Todo cambio significativo confirmado, resultados que se salen de especificación O tendencias atípicas significativas, se deben reportar inmediatamente ai respectivo fabricante del PFT. El posible impacto sobre los lotes en el mercado se debe evaluar con los respectivos fabricantes de tos productos terminados y la autoridad competente (1). Se debe escribir y mantener un resumen de todos los datos generados dentro del programa, incluyendo cualquier conctusión intermedia. Este resumen debe estar sujeto a revisiones periódicas y estar disponibles para inspecciones en cualquier momento por la entidad regulatoria (1). La "RESOLUCIÓN NÚMERO 3157 De 26 JoL 2018 2018 HOJA No. 13 de 38 3.1. 3.2, 3.3, 3.4. 3.5. Las condiciones estándar específicas para to mencionado de estabilidad del IFA, el análisis de datos e interpretación de los estudios de estabilidad y los ejemplos de enfoques estadísticos para el análisis de datos (descritos en la guía ICH Q1E) pueden ser consultadas en la página web del Invima en el apartado de estabilidad con sus respectivas actualizaciones.

3. ESTABILIDAD EN LOS PRODUCTOS FARMACÉUTICOS TERMINADOS (PFTs) ASPECTOS GENERALES El diseño de los estudios de estabilidad para el PFT se debe basar en el conocimiento del comportamiento y propiedades del IFA, información proveniente de los estudios de estabilidad del IFA y de la experiencia ganada durante los estudios de preformulación e investigación del PFT (1,2). OBJETIVOS DEL ESTUDIO DE ESTABILIDAD El análisis de los resultados de los estudios de estabilidad realizados sobre el PFT, permite: a) La evaluación de ta vida útil del PFT. b) El establecimiento de las condiciones de almacenamiento del PFT y donde sea necesario (por ejemplo productos para reconstituir antes del uso), las condiciones para antes y después de la apertura del envase Cc) Generar una justificación adicional de cualquier porcentaje de exceso del IFA, necesario para garantizar la potencia y/o concentración del mismo, durante la vida útil propuesta para el PFT. FOTOESTABILIDAD Las pruebas de fotoestabilidad deben realizarse en al menos un lote primario del PFT, si procede (1,2,3). Las condiciones estándar para las pruebas de fotoestabilidad son descritas en la guía ICH Q1B. SELECCIÓN DE LOTES Los datos provenientes de los estudios de estabilidad se deben suministrar sobre la base de por lo menos tres lotes primarios del PFT. Los lotes primarios deben tener la misma formulación y el mismo sistema de envase y cierre, como se propone para la comercialización. El proceso de manufactura utilizado para los lotes primarios, debe simular en todo al que va ser aplicado para los lotes de producción industrial, garantizando que el PFT sea de la misma calidad y cumpla las mismas especificaciones que se indican para el producto de comercialización (1,2). En el caso de formas farmacéuticas con IFAs que se conoce por evidencia científica que son estables, se deben suministrar datos provenientes de la evaluación de por lo menos dos lotes primarios (1).

Si se justifica, dos de los tres lotes deben ser por to menos lotes de escala piloto industrial y el tercero puede ser menor. Donde sea posible, los lotes del PFT deben ser fabricados utilizando diferentes lotes del IFA (1,2). Los estudios de estabilidad se deben desarrollar sobre cada concentración individual, forma de dosificación y tipo y tamaño de envase del PFT, a menos que se pueda aplicar un diseño de extremos o matrices (1,2,4). Las condiciones estándar para aplicar un diseño de extremos o matrices son descritas en la guía ICH Q1D. ENVASE PRIMARIO Y CIERRE DEL PRODUCTO Los estudios de estabilidad deben ser desarrollados para cada uno de los tipos de material de envase primario y cierre propuestos para la comercialización del producto (cuando sea apropiado cualquier empaque secundario o etiqueta) (1,2), incluyendo los envases de seguridad diseñados para evitar riesgos a los niños, como los diferentes tipos de cierre desarrollados para impedir la violación de la integridad del producto a pesar de la simititud que pueda existir en las subtapas de los envases. Las muestras médicas también deben incluirse en los estudios de estabilidad si su envase primario y cierre es diferente al empleado para el =W% NN RESOLUCIÓN NUMERO 3157 pg) 6 JUL 2 018 HOJA No. 14 de 38 producto comercial. Se debe evaluar, cuando sea posible y/o necesaria, la interacción que puede existir entre el medicamento, su envase primario y su cierre y la incorporación de materiales extractables y lixiviables en la composición del producto durante el almacenamiento, por medio de procedimientos muy sensibles y cuantificables.

Estas pruebas son necesarias aún si el envase primario y cierre cumplen los ensayos apropiados, como tos indicados en las farmacopeas para envases plásticos y cierres de caucho o plástico (5,6). Se deben presentar los datos de estabitidad correspondientes para todos los tamaños de envases de dosis múltiple, tales como parenterales, aerosoles, oftálmicos, orales, etc. Lo anterior, aplica siempre y cuando no se cumplan las condiciones para emplear los diseños de estudios de estabilidad de extremos o de matrices descritos en la Guía ICH Q1D. En los casos que aplique para los PFTs en las formas farmacéuticas sólidas, se deben presentar los datos de estabilidad para los envases primarios y cierres (más grande y más pequeño) que van a ser comercializados, siempre y cuando, cualquier otro envase primario y cierre de tamaño intermedio sea de composición idéntica a los anteriores. 3.6. ESPECIFICACIONES DEL PRODUCTO FARMACÉUTICO TERMINADO Los estudios de estabilidad deben incluir los ensayos de aquellos atributos del PFT que son susceptibles de cambiar durante el almacenamiento y que por lo tanto pueden influir en la calidad, seguridad y/o eficacia. Los ensayos deben cubrir tanto como sea apropiado, los atributos físicos, químicos, biológicos (p.ej. potencia en antibióticos) y microbiológicos, contenido de preservantes (p. ej. antioxidantes o preservantes antimicrobianos) y ensayos de funcionalidad (p. ej. para un sistema de tiberación de dosis en aerosol). Los procedimientos analíticos deben estar completamente validados (para metodologías propias) o verificados (en caso de ser farmacopéicos) y ser especificos e indicadores de estabilidad. Dependiendo de los resultados de los estudios de validación correspondientes, para cada ensayo se debe establecer dónde y en qué cantidad se requiere desarrollar replicas por cada muestra (1,2).

Los criterios para aceptación de la vida útil se deben derivar de la consideración de toda la información de estabilidad disponible. Pueden existir diferencias justificables entre los criterios de aceptación para vida útil y de liberación, con base en los resultados de ta evaluación de la estabilidad y los cambios observados durante el almacenamiento. Cualquier diferencia entre el criterio de liberación y de vida (til para el contenido de preservantes antimicrobianos, debe estar soportada por una correlación validada del contenido químico y de la efectividad preservadora. Esto debe ser demostrado durante el desarrollo del producto farmacéutico con la formulación (excepto para la concentración preservadora), propuesta para su comercialización (1,2). Para determinar la efectividad del preservante antimicrobiano se debe evaluar un lote primario de estabilidad del PFT al inicio y al final de la vida útil propuesta (además del contenida de preservantes), con el propósito de verificarla, sin tener en cuenta si hay una diferencia entre el criterio de liberación y de vida útil para el contenido del preservante (1,2). 3.7. FRECUENCIA DE LOS ENSAYOS Para los estudios de largo plazo, la frecuencia de los ensayos debe ser suficiente para establecer el perfil de estabilidad del PFT (1,2). Para un PFT con un periodo de vida útil de por lo menos doce meses, la frecuencia de los ensayos en las condiciones de almacenamiento de largo plazo, por lo general, seria cada tres meses durante el primer año, cada seis meses durante el segundo año y anualmente, de ahí en adelante, hasta cubrir la vida útil que se propone (1,2). A condiciones de almacenamiento aceleradas, se recomienda un estudio de seis meses con un mínimo de tres puntos de tiempo de muestreo teniendo en cuenta el punto final y el inicial (p. ej. O, 3 y 6 meses).

Cuando se sospeche (con base en la experiencia desarrollada) que los resultados de un estudio acelerado se aproximan al criterio de “cambio significativo”, se debe incrementar el número de ensayos, bien sea adicionando muestras en el punto final o incluyendo un cuarto punto en el diseño del estudio (1,2). Si se justifica apropiadamente, se pueden aplicar diseños estadísticos experimentales 26 JUL 2018. . RESOLUCIÓN NÚMERO 3 157 pe 2018 HOJA No. 15 de 38 3.8 reducidos de extremos o matrices (ver guía ICH Q1D), donde la frecuencia de muestreos y ensayos se reduce o ciertas combinaciones de factores no se evalúan en todas las muestras (1,2,4). CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO PARA El. ESTUDIO DE ESTABILIDAD Por lo generat, un PFT debe ser evatuado bajo condiciones de almacenamiento con tolerancias específicas que prueban su estabilidad térmica y si es aplicable, su sensibilidad a la humedad 0 a la pérdida potencial del sotvente. Las condiciones de almacenamiento y la duración de los estudios escogidos, deben ser lo suficiente para cubrir el tiempo de almacenamiento, la distribución y el uso subsecuente, teniendo en cuenta las condiciones climáticas en las que el producto pretende ser comercializado (1,2). Es necesario incluir en el protocolo la orientación del producto durante el almacenamiento, por ejemplo, de pie vs invertido o acostado, en aqueltos casos donde se espera que el contacto del producto con el sistema del cierre, pueda afectar la estabilidad del producto contenido o donde se haya hecho un cambio en el sistema de envase/cierre de! producto (1). Las condiciones de almacenamiento deben ser monitoreadas y registradas. El equipo utilizado debe ser capaz de controlar las condiciones de almacenamiento dentro de los rangos definidos en esta guía.

Se aceptan y son inevitables los cambios ambientales de corta duración debido a la apertura de las puertas de las instalaciones de almacenamiento. Los efectos de las desviaciones causadas por las fallas del equipo se deben evaluar, analizar y reportar, si se juzga que afectan los resultados de estabilidad. Las desviaciones (excursiones) que exceden las tolerancias definidas por más de 24 horas se deben describir en el informe del estudio y se deben evaluar sus efectos (1). Los ensayos de largo plazo deben cubrir por lo menos una duración de doce meses, en el momento de presentar la solicitud de registro sanitario y se deben continuar por un periodo de tiempo lo suficientemente largo para cubrir la vida útil propuesta (1,2). Para un PFT que contiene un IFA que se conoce científica y experimentalmente que es estable y donde no se observan cambios significativos en los estudios de estabilidad del PFT a condiciones aceleradas y a condiciones de largo plazo hasta los seis meses, se pueden presentar los datos que cubran por los menos seis meses de duración (1). Los datos adicionales acumulados durante el periodo de evaluación de la solicitud del registro, se deben someter a evaluación de la autoridad sanitaria si lo requiere. Los datos provenientes de las condiciones aceleradas de almacenamiento se pueden utilizar para evaluar el efecto de las desviaciones de corta duración por fuera de las condiciones de almacenamiento etiquetadas (tal como puede ocurrir durante la distribución). Las condiciones de almacenamiento para el PFT, de largo plazo y aceleradas, se detallan en los numerales 3.8.1 a 3.8.6. El caso general se aplica si el PFT no está especificamente cubierto por las condiciones indicadas en los numerales 3.8.2 al 3.8.6. (1,2). 3.8.1.Caso General Tabla 4.

Caso general (1,2,) -—— e e Es ro O E — ET - 5% Estudio **| Condición de almacenamiento ad de Dor Ml O Natural 30%0 + 2%C/75% HR + 5% HR | 12 Meses o 6 meses como se refiere en la sección 3.8 Acelerado 40%C + 2*C/75% HR + 5% HR 6 meses a) Si en los estudios de estabilidad acelerada desarrollados ocurre un "cambio significativo”, la estabilidad estaría determinada por los datos a largo plazo y la extrapolación no se considera apropiada. Por lo general se define cambio significativo para un PFT, en el estudio acelerado, como (1,2): Un cambio del contenido inicial del IFA o IFAs del 5% o más, detectado en la valoración, o una falla para cumplir los criterios de aceptación para potencia, cuando se utilizan procedimientos biológicos o inmunológicos. (NOTA: Si se justifica se pueden aplicar otros valores para algunos productos, tales como multivitaminicos). El cambio significativo obedece a la mitad de degradación total esperada. Así por ejemplo si la especificación es 90-110%, se espera máximo RESOLUCIÓN NÚMERO 3 157 DE) g JUL:2018 2018 _ HOJA No. 16 de 38

b) c) una degradación del 10% y ei cambio significativo es de 5% o más. Pera, si la especificación es 95-105%, se espera máximo una degradación del 5% y el cambio significativo es de 2,5% o más en la valoración. Cualquier producto de descomposición que exceda su criterio de aceptación. Fallas para el cumplimiento de los criterios de aceptación con relación a la apariencia, los atributos físicos y los ensayos de funcionalidad (p. ej.: color, separación de fases, redispersabilidad, compactación, dureza, dosis liberada por aplicación). Sin embargo, se pueden esperar algunos cambios en los atributos físicos, (por ejemplo ablandamiento de los supositorios diseñado para fundirse a 37 *C, si el punto de fusión está demostrado claramente, fusión de las cremas, pérdida parcial de la adhesión para un producto transdérmico), bajo condiciones aceleradas y en estas circunstancias, no se considera como un cambio significativo. También se entiende como cambio significativo, cuando sea apropiado para la forma farmacéutica (1,2): d) Fallas para cumplir el criterio de aceptación de pH. e) Fallas para cumplir el criterio de aceptación de doce unidades en el ensayo de disolución. En estudios de estabilidad natural, si en cualquier tiempo del estudio los resultados en el test de valoración o potencia están por fuera de las especificaciones establecidas o sucede lo descrito en los literales b, c, d y e del presente numeral, es un indicador de fallas en el PFT sometido a estudio, lo que requiere los respectivos ajustes (p.ej. formulación, diseño, envase, etc.) para someter nuevamente el PFT a evaluación. 3.8.2.PFTs envasados en recipientes impermeables Los parámetros requeridos para clasificar los materiales de envase como permeables o impermeables, dependen de las características del material de envase, tales como el espesor y el coeficiente de permeabilidad.

La adecuación del material de envase utilizado para un producto en particular, está determinada por las características del producto. Los envases considerados generalmente como resistentes a la humedad incluyen las ampollas de vidrio (1). La sensibilidad a la humedad o a la pérdida potencial de solvente no es una preocupación del envase para PFTs en recipientes impermeables, que son los que suministran una barrera permanente al paso de la humedad o del solvente. Estos estudios de estabilidad para productos almacenados en envases impermeables pueden ser desarrollados bajo cuaiquier condición controlada o de humedad relativa ambiental (1,2). 3.8.3.PFTs envasados en recipientes semipermeables Los productos fundamentalmente acuosos envasados en recipientes semipermeables, se deben evaluar para establecer la pérdida potencial de agua además de la estabilidad física, química, biológica y microbiológica. Esta evaluación puede ser llevada a cabo bajo condiciones de baja humedad relativa como se discute a continuación. Finalmente, se debe demostrar que los PFTs esencialmente acuosos almacenados en recipientes semipermeables, pueden resistir ambientes con baja humedad relativa. Se pueden desarrollar e informar otras aproximaciones comparables para productos no esencialmente acuosos (1,2). Tabla 5. Condiciones para estudio de estabilidad en recipientes semipermeables para evaluar potenciales pérdidas de agua (1,2). TT OR A Peñodo de tiempa miñimo 3 Estudio a Lian de almacenamiento, Es bd Subiertaipor tos datos Natural 30*C + 2*C/35% HR + 5% HR 12 Meses Acelerada 40*C + 2”C/no más de(NMD) 25% 6 Meses “(NMD = no más de... equivalente al NMT de la ICH) Cuando los productos cumplen tanto las condiciones de largo plazo y las condiciones aceleradas, como se especificó en la tabla anterior, han demostrado la integridad del empaque en envases semipermeables.

Un cambio significativo tan solo en la pérdida de humedad en las condiciones de almacenamiento acelerado, no necesita ser ensayado en otras condiciones de almacenamiento. Sin embargo, se deben suministrar datos para demostrar que el producto farmacéutico no tendría una pérdida significativa de agua a io largo de la vida útil propuesta si es almacenado a 30*"C/35% de HR (1). YE n 26 YuLt2p18: RESOLUCIÓN NÚMERG 3 157 De 2018 “HOJA No. 17 de 38 Se considera que un cambio es significativo para un producto envasado en un recipiente semipermeable si ta pérdida en agua es de un 5% con relación a su valor inicial, después de un almacenamiento equivalente de 3 meses a 40*C y no más del 25% de humedad relativa. Sin embargo, si se justifica, puede ser aceptable para los envases pequeños (un mililitro o menos) o productos unidosis, una pérdida de agua del 5% o más después de un almacenamiento equivalente de 3 meses a 40*C y no más del 25 % de humedad relativa (1,2). Una aproximación altemativa a los estudios desarrollados a humedad relativa baja, como se recomendó en la tabla anterior (tanto para ensayos de largo plazo como acelerados) es desarrollar los estudios de estabilidad bajo una humedad relativa mayor y relacionar la pérdida de agua por medio de cálculos a una humedad relativa menor. Esto puede lograrse mediante la determinación experimental del coeficiente de permeación para el sistema de envase cierre Oo, como se demuestra en el ejemplo siguiente, utilizando la relación calculada de las velocidades de pérdida de agua entre las dos condiciones de humedad a la misma temperatura.

El coeficiente de permeación para un sistema de envase cierre puede ser determinado experimentalmente utilizando el escenario del peor caso, por ejemplo evaluando la más diluida de una serie de concentraciones para el PFT propuesto (1,2). 3.8.3.1. Ejemplo de una aproximación para la pérdida de agua Para un producto en un sistema de envase cierre determinado, tamaño de envase y llenado, una aproximación apropiada para obtener la velocidad de pérdida de agua a una condición de baja humedad retativa, es multiplicar la velocidad de pérdida de agua medida a una humedad relativa alternativa a la misma temperatura, por un coeficiente de velocidad de pérdida de agua mostrado en la tabla siguiente. Se debe demostrar que existe una velocidad de pérdida de agua lineal a la humedad relativa alternativa, durante el periodo de almacenamiento (1,2). Tabla 6. Coeficientes para calcular la velocidad de pérdida de agua (1,2). Condiciones de. | Condiciones de | Relación de las velocidades de Cáiculos _ baja humedad _ | ensayo altemativas pérdida de agua 30*C/35% RH 30*C/75%RH 26 (100-35)(100-75) 40"C/NMD 25 % RH 40*C/75 %RH 3,0 (100-25)(100-75) Por ejemplo, a una temperatura dada, sea el caso 40*C, la velocidad de pérdida de agua durante el almacenamiento a no más de 25% de humedad relativa, es la velocidad de pérdida de agua medida al 75% de humedad relativa multiplicada por tres, que es el correspondiente coeficiente de velocidad de pérdida de agua (1,2). También se pueden utilizar coeficientes de velocidad de pérdida de agua válidos a condiciones de humedad relativa diferentes a aquellos que se muestran en la tabla anterior (1,2). 3.8.4.PFTs destinados a ser almacenados en un refrigerador Se debe suministrar información apropiada para evaluar la cantidad de pérdida de agua, si el PFT está envasado en un recipiente semipermeable.

Se deben evaluar los datos provenientes del almacenamiento bajo refrigeración de acuerdo con lo indicado en la sección de evaluación de esta guía, excepto donde explicitamente se indique lo que se describe a continuación (1,2). Tabla 7. Condiciones para estudios de estabilidad en refrigerador (1,2). ' Estudio Condiciones almacenamiento Minimo pertodo de liempo cubl po los Natural 5”0cr3"C 12 meses 25"C + 2"C/60% HR 1 5% o Acelerado" 30*C 1 2*C/65% HR + 5% o 6 meses 30*C + 2*C/75% HR + 5% El que los estudios aceterados se realicen a 25"C £ 2*C/60% HR £ 5% 0 30'C 4 2*C/65% HR £ 5% o 30"C £ 2*C/75% HR 1 5%, está fundamentado en la evaluación basada en el riesgo. El ensayo a unas condiciones aceleradas más severas puede ser una alternativa para las condiciones de almacenamiento a 25*C/60% HR o 30"C/65% HR. Si ocurre un cambio significativo entre el tercero y el sexto mes de un ensayo a condiciones de almacenamiento aceleradas, la vida útil propuesta debe estar fundamentada en los datos disponibles provenientes de un ensayo en condiciones de almacenamiento de largo plazo (1,2). ResoLución NúMERG 3157 pg26 JUL 2 018 2018 HOJA No. 18 de 38 Si ocurre un cambio significativo dentro de los primeros tres meses de un ensayo en condiciones de almacenamiento aceleradas, se debe suministrar un análisis para explicar el efecto de las desviaciones de corta duración por fuera de las condiciones de almacenamiento etiquetadas, por ejemplo, durante la distribución y el almacenamiento.