Por la cual se expide la “Guía para el desarrollo y presentación de los estudios de estabilidad de medicamentos de síntesis química”.

e) Interacción con el envase. 4.1.5,14.Dispositivos intrauterinos y vaginales considerados como medicamentos Si el dispositivo contiene un reservorio del principio activo, a partir del que, el fármaco se difunde a través de una membrana de contro! de fiberación o algún tipo de matriz polimérica que contiene un principio activo uniformemente disperso dentro de esta, se debe evaluar el contenido total del IFA, detectar la presencia de productos de descomposición y medir la velocidad de liberación del IFA "in vitro”, y la esterilidad del dispositivo (5). 4.1,5.15,Otras formas farmacéuticas Para formas farmacéuticas no especificadas en esta sección, cada caso será revisado particularmente. Los ensayos requeridos para el PFT, deben estar de acuerdo con lo dispuesto en las respectivas monografías o para la forma farmacéutica en las Farmacopeas oficiales. Cuando el PFT no es oficial en las Farmacopeas aceptadas en Colombia se deben realizar los ensayos de acuerdo con los requerimientos específicos de las características del IFA, la forma farmacéutica y el PFT. 4.1.6. Consideraciones de tipo estadístico Un protocolo de estudio de estabilidad debe describir no solamente, cómo se ha diseñado y llevado a cabo el estudio de estabilidad, sino también los métodos estadísticos a ser utilizados en el análisis de los datos. 4,2, ASPECTOS ESPECIFICOS 4.2.1.Consideraciones para el diseño experimental Se debe tener en cuenta, la variabilidad individual entre las unidades de dosificación, la variabilidad de los recipientes dentro de un lote y la variabilidad de los lotes entre sí, con el fin de asegurar que los datos resultantes para cada lote, sean realmente representativos del lote como un todo y sirvan para cuantificar la variabilidad de lote a lote.

El grado de variabilidad afecta la confianza que se pueda tener en la probabilidad de que un futuro lote permanezca dentro de tas especificaciones hasta su fecha de expiración (5). 4.2.2.Consideraciones a aplicar para el muestreo Durante el desarrollo de un estudio de estabilidad se debe muestrear a diferentes tiempos y cada muestreo estará conformado por un número de muestras apropiado, en donde se considera que tres muestras independientes es el valor mínimo aceptable. El tipo de muestra a utilizar dependerá de la clase de forma farmacéutica y en especial de su homogeneidad, es así como se puede hacer uso de muestras simples y compuestas (5). 26 JUL 2018 RESOLUCIÓN NÚMERO 3157 De 2018 HOJA No. 27 de 38 La selección de los envases (frascos, ampollas, viales, blister, tiras, etc.) a partir de los lotes escogidos para el estudio, se debe llevar a cabo de tal manera que se asegure que las muestras sean representativas del lote en estudio. Esto se logra mediante la toma al azar de una muestra representativa de los envases que conforman el lote, utilizando un plan en donde se comienza en un punto al azar y a partir de éste se toma el enésimo recipiente de cada fila (n muestras son tomadas de la totalidad del lote). También se puede emplear cualquier otro plan de muestreo que garantice una selección no sesgada de las muestras (5). Las muestras a ser evaluadas en un tiempo de muestreo determinado deben ser tomadas de envases no abiertos con anterioridad. Por esta razón, deben colocarse en estudio tantos envases como sea necesario según los tiempos de muestreo establecidos en el estudio de estabilidad y el tipo de muestra a utilizar (simple o compuesta). En cualquier caso, se debe muestrear por lo menos tres muestras independientes para cada tiempo de muestreo (5).

Se debe tener como regla que las unidades de dosificación tomadas a partir de un envase dado, deben ser muestreadas al azar, de manera que cada unidad de dosificación tenga la misma probabilidad de ser incluida en la muestra. Si se cree que las unidades entran al envase al azar, entonces se acepta el muestreo de las unidades de la parte superior, una vez se abra el envase. Es importante recordar que el procedimiento de muestreo forma parte integral de tos protocolos de los estudios de estabilidad (5). Si más de un recipiente se muestrea en un tiempo de muestreo dado, se puede combinar dentro de la muestra compuesta un número igual de unidades de cada recipiente para conformar cada muestra independiente. Se recomienda que el mismo tamaño de muestra compuesta sea utilizado a través de todo el estudio de estabilidad (5). Si se utiliza la técnica de muestras compuestas, su conformación se debe describir en el protocolo del estudio de estabilidad (5). 4.2.3.Consideraciones sobre el número de muestras a utilizar El número de unidades o cantidad por muestra a tomar, para cada uno de los ensayos a realizar (p.ej. disolución, uniformidad de dosis, material particulado, microbiológico, etc.), debe estar de acuerdo con lo indicado en las Farmacopeas aceptadas en Colombia y en la técnica del laboratorio fabricante o del laboratorio que realiza el estudio de estabilidad. Se debe mantener independencia en el muestreo de cada tipo de envase y en cualquier otra diferencia existente entre los lotes, puesto que las conclusiones son individuales para un producto en cuestión. Se recomienda el siguiente número de muestras para la cuantificación (valoración) det(los) IFA(s) en cada tiempo de muestreo, como el mínimo estadisticamente aceptable por lote de producto utilizado. En el caso que se justifique cientifica, estadística y técnicamente, es posible emplear otras alternativas (5,6):

a) Para sólidos dosificados en envase y/o empaque individualizado: como tabletas, cápsulas, grageas, óvulos, supositorios, etc. en blister, sobres o tiras, se tomarán mediante un plan de muestreo al azar predefinido, 3 muestras compuestas independientes de cada lote, en cada tiempo de muestreo, las que se deben valorar individualmente b) Para sólidos dosificados en envase primario de multidosis como: tabletas, cápsulas, grageas, etc., en frascos o envases primarios que contienen 10 o más unidades, tomar mediante un plan de muestreo al azar predefinido, 3 envases de cada lote y extraer las unidades requeridas para realizar el análisis de 3 muestras compuestas independientes, en cada tiempo de muestreo, las que se deben valorar individualmente. c) Polvos o granulados dosificados en sobres o en sachets: tomar mediante un plan de muestreo al azar predefinido el número de sobres correspondiente para tres muestras simples o compuestas independientes (según corresponda), en cada tiempo de muestreo, las que se deben valorar individualmente. d) Polvos o granulados a granel (multidosis): en presentación por tarros o frascos, se toman mediante un plan de muestreo al azar predefinido 3 tarros o frascos, de cada uno de los g DES RESOLUCIÓN NÚMERO 3157 DE? 4 JUL 20182018 HOJA No. 28 de 38, e) 9) h) envases se extrae una muestra simple de la parte superior y una muestra simpie de la parte inferior, para un total de 6 muestras, las cuales se deben valorar individualmente. el tamaño de la muestra corresponde al requerido para realizar los análisis, dependiendo de la concentración de los principios activos.

Sólidos para reconstituir antes del uso en empaque unidosis y multidosis, manejar cada caso como se indica en el literal C. Productos liquidos en envase unidosis: para ampollas, tomar mediante un plan de muestreo al azar predefinido el número de unidades correspondientes para obtener tres muestras compuestas independientes, en cada tiempo de muestreo, las que se deben valorar individualmente. para frascos viales, tomar mediante un plan de muestreo al azar predefinido, 6 frascos viales por cada lote, tres colocados en posición normal (de pie) y otros tres en posición invertida o lateral, para que el producto quede en contacto con el sistema de cierre, de cada frasco se toma una muestra que debe ser valorada en forma independiente. Productos líquidos en envase multidosis como: jarabes, elixires, soluciones, suspensiones, emulsiones, etc., seguir lo indicado para frascos viales (literal f) Productos semisólidos en envase unidosis y multidosis como: cremas, ungilentos, geles, etc., seguir lo indicado a continuación en las presentaciones de tubos o tarros, se toman mediante un plan de muestreo al azar predefinido 3 envases, de cada uno de ellos se extrae una muestra simple, las cuales se deben valorar individualmente. El tamaño de la muestra corresponde al requerido para realizar los análisis, dependiendo de la concentración de los principios activos. Para realizar el ensayo de uniformidad de contenido proceder de la siguiente manera: Para productos envasados en tubos que contienen 5 g o más, tomar mediante un pian de muestreo al azar predefinido 3 unidades. De cada uno de los tubos se extrae una cantidad apropiada del producto de la parte superior, media e inferior, para un total de 9 muestras, las cuales se deben valorar individualmente Para productos envasados en tubos que contienen menos de 5 g, tomar mediante un plan de muestreo al azar predefinido 3 unidades.

De cada uno de los tubos se extrae una cantidad apropiada del producto de las partes superior e inferior, para un total de 6 muestras, las cuales se deben valorar individualmente. Para los productos en envases diferentes a los tubos, para los que no se pueda usar el método de muestreo anteriormente presentado, se pueden aceptar otros métodos como el descrito a continuación para un tarro: = Seleccionar una jeringa adecuada cuya longitud sea suficiente para alcanzar el fondo del recipiente. = Retirar el émbolo de la jeringa y cortar la parte inferior del cuerpo de la jeringa. El muestreo se debe llevar a cabo en un punto a la izquierda o la derecha de una línea imaginaria que divida a ta mitad la superficie del tarro, a fin de conservar una región intacta en el otro lado para cualquier investigación adicional (Ver la Figura 1). = Presionar lentamente el cuerpo de la jeringa hacia el interior del envase hasta alcanzar el fondo. Luego, hacer girar el cuerpo de la jeringa que contiene el núcleo de la muestra y retirar la jeringa del envase. Insertar el émbolo de la jeringa en el cuerpo y extrudir cuidadosamente el núcleo de la muestra sobre una superficie limpia en tres porciones iguales que representen a las partes superior, media e inferior dei envase. De cada una de estas porciones tomar una muestra adecuada, para un total de 9 muestras, las cuales se deben valorar individualmente. 26 JuL 2018 RESOLUCIÓN NÚMERO 3157 De 2018 HOJA No. 29 de 38 PARTE SUPERIOR E PARTE MEDIA PARTE INFERIOR AA Figura 1. Muestreo de un tarro.

i) Para formas farmacéuticas no especificadas en esta sección, cada caso será revisado particularmente. Los planes de muestreo, el número de envases y las cantidades requeridas para la muestra, deben estar de acuerdo con lo dispuesto en las respectivas monografías o para la forma farmacéutica en las Farmacopeas aceptadas en Colombia y en la técnica del laboratorio fabricante o del laboratorio que realiza el estudio de estabilidad. Tener en cuenta que en cada tiempo de muestreo se deben emplear como mínimo tres muestras independientes que deben ser analizadas individualmente por lote evaluado. 5. ANÁLISIS DE LOS DATOS E INTERPRETACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTABILIDAD (8) Los análisis e interpretación de los estudios de estabilidad se requieren para establecer, con un alto grado de confianza, un período de vida útil durante el cuat el promedio de las características (por ejemplo, la potencia y/o concentración) del lote de producto permanece dentro de las especificaciones. Este periodo de vida útil debe ser aplicable a todos los futuros lotes producidos por medio del mismo proceso de manufactura establecido para el IFA o PFT. No es suficiente el que un período de vida util propuesto asegure que el proceso promedio está dentro de las especificaciones, es indispensable considerar las variaciones de los lotes en forma individual, de manera que, al final del tiempo de vida útil todas las muestras garanticen que los lotes se encuentran dentro de especificaciones Aunque se esperan variaciones normales de fabricación y procesos analíticos, es importante que el producto farmacéutico se formule con la intención de proporcionar el 100% de la cantidad etiquetada del IFA en el momento de la liberación del lote. Si los valores de ensayo de tos lotes utilizados para soportar la solicitud de registro son superiores al 100% de lo indicado en la etiqueta en el momento de la liberación del lote, se puede sobrestimar la vida útil propuesta en la solicitud.

Por otra parte, si el valor de ensayo de un lote es inferior al 100% de lo indicado en la etiqueta en el momento de la liberación del lote, podría caer por debajo del criterio de aceptación inferior antes del final de la vida útil propuesta. Debe adoptarse un enfoque sistemático en la presentación y evaluación de la información sobre estabilidad. La información de estabilidad debe incluir, según proceda, los resultados de las pruebas fisicas, químicas, biológicas y microbiológicas, incluidas las relacionadas con atributos particulares de la forma farmacéutica (p.ej. ta disolución). Se debe evaluar la adecuación del balance de masa. Se deben considerar los factores que pueden causar una aparente falta de balance de masa incluyendo, por ejemplo, los mecanismos de degradación y la capacidad indicadora de estabilidad y ta variabilidad inherente de los procedimientos analíticos. Los datos de los estudios de estabilidad y, cuando proceda, los datos de soporte, deben evaluarse para determinar los atributos críticos que puedan influir en la calidad y el desempeño del IFA o el PFT. Cada atributo debe evaluarse por separado y debe hacerse una evaluación general de los hallazgos con el fin de proponer un periodo de reanálisis o de vida útil. El periodo de vida útil propuesto no debe exceder el predicho para ningún atributo individual. El árbol de decisiones del Apéndice 1 describe un enfoque escalonado para la evaluación de los datos de estabilidad, así como cuándo y cuánto se puede considerar la extrapolación para una vida útil propuesta. Una extrapolación de los datos de estabilidad presupone que el mismo patrón de cambio continuará aplicándose más allá del periodo cubierto por los datos a largo plazo.

La corrección del supuesto patrón de cambio es crítica cuando se considera la RESOLUCIÓN NÚMERO 3157 pe 2K JUL More HOJA No. 30 de 38 6.1. 6.2. extrapolación. Una vida útil concedida sobre la base de la extrapolación, siempre debe verificarse mediante datos adicionales de estabilidad a largo plazo tan pronto como estos datos estén disponibles. Para los IFAs o los PFTs destinados a ser almacenados bajo las condiciones de la Zona climática establecida, la evaluación debe comenzar con cualquier cambio significativo en ta condición acelerada y progresar a través de las tendencias y la variabilidad de los datos a largo plazo. En el apéndice 1 se proporciona un árbol de decisión para este fin. Cuando no se produzca un cambio significativo en la condición acelerada, el periodo de vida útil dependerá de la naturaleza de los datos a largo plazo y acelerados. Cuando se produce un cambio significativo en la condición acelerada, el periodo de vida útil dependerá del resultado de los estudios de estabilidad en la condición a largo plazo. Las condiciones estándar para el análisis de datos e interpretación de los estudios de estabilidad y los ejemplos de enfoques estadísticos para el análisis de datos (descritos en la guía ICH Q1E) pueden ser consultadas en la página web del Invima en el apartado de estabilidad, con sus respectivas actualizaciones. En caso de emplear procedimientos estadísticos, para la estimación del periodo de reanálisis Oo vida útil, distintos a los descritos en la página web mencionada, se debe presentar la información correspondiente donde se describa de forma detallada el procedimiento desarrollado, junto con la debida justificación, para ser evaluado por la autoridad regulatoria.

ESTUDIOS DE ESTABILIDAD ESPECIALES Un programa de estabilidad no sólo cubre los estudios realizados en el marco del registro sanitario, sino que también incluye estudios que se crean para proporcionar datos de apoyo a otros programas tales como almacenamiento a granel, producto en proceso o intermedio, excursiones, etc. Este capítulo ofrece información de estos y otros estudios para apoyar estos propósitos. PARA APOYAR EXCURSIONES DE LAS CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO Y DISTRIBUCION Los controles ambientales juegan un papel clave en el mantenimiento de la seguridad, calidad y eficacia de los medicamentos. Los PFTs se deben almacenar y distribuir de acuerdo con las condiciones de almacenamiento predeterminadas (por ejemplo, temperatura) respaldadas por datos de estabilidad. Las excursiones de temperatura fuera de sus respectivas condiciones de almacenamiento establecidas, por períodos breves, pueden ser aceptables siempre que los datos de estabilidad y ia justificación científica / técnica demuestre que la calidad del producto no se ve afectada. Los fenómenos de excursión de temperatura también son aplicables durante el almacenamiento y distribución de los IFAs antes de su recepción en el sítio de fabricación del PFT. Se pueden utilizar los datos provenientes de las condiciones aceleradas de almacenamiento para evaluar el efecto de las desviaciones de corta duración por fuera de las condiciones de almacenamiento etiquetadas, durante la distribución como fueron descritas en los numerales 2.7, 3.8 y 5 (1,2,9). Puede ser necesario realizar estudios complementarios como jos estudios de ciclos de temperatura (térmicos, refrigeración, congelación), diseñados para evaluar las fluctuaciones de las condiciones ambientales que pueden ocurrir durante la distribución del PFT (6,10,11,12,13,14). Se pueden utilizar otras alternativas con el debido sustento científico y técnico. PRODUCTO A GRANEL, EN PROCESO O INTERMEDIO Los estudios de estabilidad deben realizarse para apoyar el almacenamiento de producción y envase.

Cuando el producto a granel es almacenado por un periodo largo de tiempo, antes de ser envasado y/o transportado de un sitio de manufactura a un sitio de envase, se debe evaluar y estudiar el impacto de este proceso sobre la estabilidad del producto. Por lo general, este ensayo formaría parte de los estudios de estabilidad en la etapa de desarrollo, pero donde esta necesidad no ha sido prevista, se pueden suministrar los datos requeridos a la autoridad 28 JUL 2018 RESOLUCIÓN NÚMERO 3157 De 2018 HOJA No. 31 de 38 Continuación de la resotución “Por la cual se expide la “Guía para el desarrollo y presentación de los estudios de estabilidad de medicamentos de síntesis química”

74. 7.2. sanitaria mediante la inclusión de estas evaluaciones en e! programa de estabilidad “on-going” (9. Comúnmente estos productos se almacenan en un envase, como bolsa de polietileno doble en un tambor o en recipientes de plástico, con el fin de imitar el envase del producto a granel. En estos casos se deben realizar estudios en por lo menos un lote industrial cuando el estudio se desarrolle dentro del programa de estabilidad “on-going”. Se recomienda que las pruebas críticas se realicen cada 3 meses; en e! caso de manejar otras frecuencias, estas no deben sobrepasar los 6 meses. También se pueden aplicar consideraciones similares a los productos intermedios y en proceso (p.ej. mezcla de polvos previa compresión), que son almacenados y utilizados por periodos prolongados (1). Estos estudios se realizan una única vez, siempre y cuando se mantengan por completo las condiciones de almacenamiento evaluadas y establecidas en el estudio. PRESENTACIÓN DEL PROTOCOLO E INFORME DEL ESTUDIO DE ESTABILIDAD Se recomienda que el protocolo e informe del estudio de estabilidad incluyan la siguiente información y datos, para facilitar las decisiones relacionadas con la aceptación del estudio de estabilidad y la vida útil propuesta. En caso de ausencia de alguno de los aspectos solicitados se debe presentar la justificación técnica al respecto. ELEMENTOS DEL INFORME DEL ESTUDIO DE ESTABILIDAD DEL IFA a) Nombre del IFA (en Denominación Común Internacional). b) Fabricante del IFA, envasador y/o Acondicionador si aplica y lugar donde se realiza el estudio de estabilidad. c) Descripción general del proceso de fabricación del IFA. d) Objetivo del estudio de estabilidad. e) Tipo de estudio de estabilidad y condiciones de almacenamiento t) Número, tamaño y fecha de fabricación de los lotes.

9) Descripción del material de envase (s), cierre y empaque (sí aplica). h) Duración del estudio, frecuencia y tiempos de muestreo. i) Especificaciones y criterios de aceptación. j) Resultados de los ensayos bajo stress. k) Resultados de las pruebas desarrolladas y descripción del método analítico utilizado, según corresponda. 1) Vida útil y condiciones de almacenamiento. m) Condiciones recomendadas para las excursiones y la distribución. n) Análisis de resultados y conclusiones del estudio. ELEMENTOS DE UN PROTOCOLO DE ESTUDIOS DE ESTABILIDAD DEL PFT El protocolo para un estudio de estabilidad se debe prolongar hasta el final del periodo de vida útil y debe incluir, pero no está limitado a los siguientes parámetros: a) Nombre del IFA (en Denominación Común Internacional) y del PFT. b) Titular del Registro Sanitario e Importador (según corresponda) c) Fabricante del IFA, producto intermedio y/o PFT, envasador y/o Acondicionador si aplica. d) Objetivo del estudio de estabilidad €) Lugar donde se realiza el estudio de estabilidad f) Laboratorio de análisis quien realiza el estudio de estabilidad 9) Tipo de estudio de estabilidad h) Condiciones de almacenamiento de! estudio de estabilidad 1) Número y tamaño del lotes del IFA o PFT a evaluar, incluyendo fecha de fabricación ]) Descripción de la forma farmacéutica y de la presentación comercial evaluada. k) Duración de los estudios de estabilidad l) Frecuencia y tiempos de muestreo m) Formula cualicuantitativa del PFT o producto intermedio (según corresponda) n) Especificaciones del IFA o PFT (fisicoquímicas y microbiológicas) 0) Descripción del sistema de envase (s) y cierre p) Descripción de! material de empaque q) Ensayos a realizar por cada uno de los tiempos

r) Especificaciones y metodología a desarrollar para producto reconstituido/diluido. PR RESOLUCIÓN NÚMERD3157 pE?R JUL 2018 2018 HOJA No. 32 de 38 7.3. s) Descripción del número de unidades a utilizar por cada muestra y ensayo en cada tiempo de muestreo y el número total de unidades ingresadas al estudio. t) Cuando aplique, descripción de la orientación de las muestras (de pie, invertido, etc.) para cada lote evaluado. u) Número, código y/o nombre del método analítico validado (según corresponda) v) Información de los estándares utilizados. w) Diseño experimental propuesto ELEMENTOS DEL INFORME DEL ESTUDIO DE ESTABILIDAD DEL PFT El informe para un estudio de estabilidad debe incluir, pero no está limitado a, lo descrito para el protocolo en el numeral 7.2 y entre otros, adicionar los siguientes parámetros: a) Número de unidades de dosificación seleccionadas y aclarando si los ensayos fueron realizados sobre unidades individuales o sobre compuestos de unidades individuales (muestra compuesta). b) Se debe detallar lo referente a la orientación de tas muestras (de pie, invertido, etc.) para cada lote evaluado. c) Metodología estadistica aplicada al muestreo, tratamiento y análisis de los datos y resultados. d) Fechas de muestreo y análisis. e) Los datos obtenidos (p.ej. en valoración o potencia, disolución, impurezas, etc) deben ser presentados en forma tabulada individual. También deben ser tabulados los promedios resultantes de los datos, con los límites de confianza del 95%, debidamente identificados. f) Anexar la documentación sobre los métodos estadísticos apropiados y las fórmutas utilizadas en el anátisis de los datos y resultados intermedios.

9) Anexar la evaluación de los datos, incluyendo los cálculos, análisis estadísticos y gráficas. h) Especificaciones para la liberación del IFA o PFT de acuerdo con los resultados obtenidos en el estudio de estabilidad. i) Señalar la vida útil propuesta y su justificación correspondiente. 1) Análisis de tendencia de los datos. k) Análisis técnico detallado de resultados con cambios significativos, acciones preventivas, correctivas y conclusiones al respecto. 1) Análisis técnico detallado de resultados tuera de especificaciones, acciones preventivas, correctivas y conclusiones al respecto. m) Análisis y evaluación de los etectos de las excursiones que excedan las tolerancias definidas por más de 24 horas. Acciones preventivas, correctivas y conclusiones al respecto n) Definición de las condiciones de almacenamiento para el IFA, PFT o PFT reconstituido según corresponda. o) Condiciones recomendadas para la distribución. p) Conclusiones finales del estudio de estabilidad. a) Datos y soportes de los análisis realizados según corresponda. r) Observaciones y recomendaciones finales Los registros e informes de los estudios de estabilidad deben revisarse en periodos de tiempo definidos y estar disponibles para inspecciones en cualquier momento. Los registros de laboratorio incluyen un registro completo de datos y descripción de muestras tales como almacenamiento, ubicación, cantidad, lote, fecha de recepción, etc. Los datos de estabilidad deben ser trazables y tener los soportes que los sustenten en caso de inspecciones por la entidad regulatoria. GLOSARIO AEROSOL: Forma farmacéutica que consta de una preparación líquida o sólida envasada a presión y destinada para administración en forma de fino rocío. El término descriptivo "aerosol" también hace referencia al fino rocío de gotitas o partículas sólidas emitidas por el producto.

BALANCE DE MASA: El proceso de sumar el valor de la valoración y los niveles de los productos de degradación para ver cuán estrechamente se suman al 100% del valor inicial, teniendo en cuenta el margen de error analítico. Idealmente, cuando ocurre la degradación, la perdida en el ensayo de valoración del medicamento debe correlacionarse bien con el aumento medido en los productos de degradación. Ces LE 28 JU "2018. RESOLUCIÓN NÚMERO 3 19 7 pe 2018 HOJA No. 33 de 38 CAMBIO EN EL TIEMPO Y VARIABILIDAD: Se refiere a las variaciones en los resultados de los ensayos dentro del intervalo de análisis establecido, las cuales son inferiores a lo descrito para cambios significativos. Se considera poco cambio en el tiempo y poca variabilidad aquellos resultados que se mantienen muy cercanos al resultado inicial y cambio en el tiempo y/o la variabilidad, aquellos resultados que se encuentran dentro del intervalo establecido entre el resultado inicial y el límite considerado como cambio significativo. CIERRE: Sistema o dispositivo que impide la salida del contenido de un envase determinado, o el ingreso de cualquier material extraño y es parte constitutivo del envase. COMPONENTES DEL ENVASE: Cualquier parte del envase o del sistema de envase-cierre, incluyendo el envase primario (p.ej., ampolías, jeringas prellenadas, viales, frascos), el recubrimiento interno del envase primario (p.ej., recubrimiento interno en cartucho tubular); el cierre (p.ej., tapas de rosca, tapones); los casquillos y sobresellos; recubrimiento interno del cierre; sellos internos; puertos de administración; envolturas; accesorios de administración; y etiquetas.

COMPUESTOS RELACIONADOS: Sustancias relacionadas estructuralmente con el principio activo, dichas sustancias pueden ser: impurezas y/o productos de degradación resultantes del proceso de producción o almacenamiento. DATOS DE SOPORTE: Datos, diferentes a los presentados en los estudios de estabilidad formales, que respaldan los procedimientos analíticos, el período de reanálisis o vida útil propuesto y tas condiciones de almacenamiento establecidas en la etiqueta. Tales datos incluyen: (1) datos de estabilidad en los primeros lotes de ruta sintética del IFA, lotes a pequeña escala de materiales, formulaciones de investigación no propuestas para comercialización, formulaciones relacionadas y producto presentado en envases y cierres distintos a los propuestos para la comercialización;(2) información sobre los resultados de las pruebas en envases y (3) otras razones científicas. DISEÑO DE EXTREMOS (BRACKETING): Es el diseño de un programa de estabilidad en el que solo las muestras de los extremos se evalúan en todos los tiempos del diseño completo. El diseño asume que la estabilidad de cualquier nivel intermedio está representada por la estabilidad de los extremos evaluados. Este diseño puede aplicarse a diferentes tamaños de envase o llenado en el mismo sistema de cierre de envase. DISEÑO DE MATRICES (MATRIXING): Es el diseño de un programa de estabilidad, tal que un subconjunto seleccionado del número total de las posibles muestras para todas las combinaciones de factores, se prueban en un punto de tiempo especificado. En el punto de tiempo siguiente, se ensaya otro subconjunto de muestras para todas las combinaciones de factores. El diseño asume que ta estabilidad de cada subconjunto de muestras probadas representa la estabilidad de todas las muestras en un punto de tiempo dado. Las diferencias en las muestras para el mismo fármaco deben identificarse como, por ejemplo, cubriendo diferentes lotes, diferentes tamaños del mismo sistema de cierre de envases y, posiblemente, en algunos casos, diferentes sistemas de cierre de envases.

EMPAQUE: Recipiente definitivo de distribución y comercialización dentro del que se coloca el envase primario que contiene el medicamento en su forma farmacéutica. ENVASE: Recipiente que contiene un compuesto intermedio, ingrediente farmacéutico activo, excipiente o forma farmacéutica, y que está o puede estar en contacto directo con estos. ENVASE IMPERMEABLE: Tipo de envase que protege el contenido de la contaminación por líquidos, sólidos o vapores extraños; de la pérdida, eflorescencia, delicuescencia o evaporación en condiciones habituales o usuales de manejo, distribución, almacenamiento y distribución. ENVASE PRIMARIO: Recipiente que está en contacto directo con el producto en evaluación, por ejemplo IFA, intermedio, PFT, etc. ENVASE RESISTENTE A LA LUZ: Tipo de envase que protege el contenido de los efectos de la luz, por medio de las propiedades específicas del material que lo compone, incluyendo los recubrimientos aplicados sobre los mismos. ENVASE SEMIPERMEABLE: Recipiente que permite el paso de un solvente, frecuentemente el agua, pero previene el paso de la sustancia disuelta o soluto, resultando así en un incremento RESOLUCIÓN NÚMERO 3157 pe 20 A HOJA No. 34 de 38 de la concentración a través del tiempo. Un ejemplo de envase semipermeable es el envase plástico de polietileno de baja densidad (PEBD). ESPECIFICACIÓN: Corresponde a la combinación de pruebas y criterios de aceptación físicos, quimicos, biológicos y microbiológicos, que determinan la conformidad para la utilización de un IFA o un PFT y sus componentes.

ESPECIFICACIÓN DE LIBERACIÓN: Corresponde a la combinación de pruebas y de criterios de aceptación físicos, químicos, biológicos y microbiológicos, que determinan la conformidad de un IFA o un PFT al momento de su liberación. Por lo general las especificaciones del ensayo de valoración para liberación deben ser más estrechas que las especificaciones establecidas durante la vida útil y debe tener en cuenta el porcentaje de degradación obtenido en los estudios de estabilidad acelerados y naturales. ESPECIFICACIÓN DURANTE LA VIDA ÚTIL: Corresponde a la combinación de pruebas y criterios de aceptación fisicos, quimicos, biológicos y microbiológicos, que determinan la conformidad hasta el periodo de reanálisis o vida útil para un IFA o un PFT. ESTUDIOS DE ESTABILIDAD ACELERADOS (Estudios a corto plazo): Son estudios diseñados para incrementar la velocidad de la degradación química y los cambios físicos de un IFA o de un PFT, empleando condiciones extremas de almacenamiento, como parte del programa de evaluación de estabilidad. ESTUDIOS DE ESTABILIDAD NATURAL (Estudios a largo plazo): Son estudios diseñados para evaluar las caracteristicas físicas, químicas, biológicas, y microbiológicas de un IFA o PFT, durante el tiempo de conservación y el periodo de almacenamiento previstos. ESTUDIOS DE ESTABILIDAD “ON-GOING”: Luego de que se ha autorizado la comercialización del PFT, la estabilidad del mismo debe ser verificada de acuerdo con un programa de estabilidad continuo, que permita monitorear el producto durante el tiempo de vida útil y determinar que este permanece y puede permanecer dentro de especificaciones bajo las condiciones de almacenamiento establecidas en el Registro Sanitario. Estos estudios se programan por lo menos para un tote de producción por año, a menos que no se fabrique ninguno en el año. EXTRACTABLES: Materiales o componentes provenientes del recipiente y/o cierre, los que son transferidos dentro del contenido del IFA o del PFT a lo largo del tiempo.

EXTRAPOLACIÓN: es la práctica de utilizar un conjunto de datos conocidos para inferir información sobre datos futuros. FECHA DE EXPIRACION (Fecha de Vencimiento! Fecha de Caducidad): Fecha que señala el tiempo del cual se espera que el IFA o el PFT permanezcan dentro de especificaciones si es almacenado bajo las condiciones establecidas. Ningún IFA o PFT podrá ser utilizado más allá de la finalización de su vida útil estimada. FECHA DE REANÁLISIS: Fecha después de la cual se debe volver a analizar un IFA para asegurar que cumple con las especificaciones y puede ser utilizado en la manufactura del PET. FORMA FARMACÉUTICA (Forma de dosificación): Combinación de IFA(s) y/o excipientes en cantidades y formas físicas diseñadas para permitir una administración exacta y eficiente del PFT al paciente humano o animal (p. ej. tableta, cápsula, solución, crema). HUMEDAD RELATIVA: Contenido de vapor de agua existente en la atmósfera, expresada como el grado de saturación existente en el ambiente a unas condiciones de temperatura y presión atmosférica definidas. IMPUREZA: Cualquier componente de un IFA o un PFT, diferente a la entidad química definida como principio activo. Las impurezas pueden ser: Orgánicas (Compuestos relacionados, intermediarios de síntesis, productos de degradación), Inorgánicas (Sales inorgánicas, metales pesados) y Solventes residuales. INGREDIENTE FARMACÉUTICO ACTIVO (IFA): Cualquier sustancia o mezcla de sustancias a ser usadas en la fabricación de forma farmacéutica y que, cuando se usa, se convierte en el A doy 26 JUL 2018. * RESOLUCIÓN NÚMERO 3157 DE - "2018 HOJA No. 35 de 38 ingrediente activo del PFT.