Por la cual se expide la “Guía para el desarrollo y presentación de los estudios de estabilidad de medicamentos de síntesis química”.

Estas sustancias se emplean en el diagnóstico, cura, mitigación, tratamiento o prevención de la enfermedad o para afectar la estructura y función del cuerpo. INTERVALO DE CONFIANZA: Corresponde a un rango de valores, cuya distribución es normal y en el cual se encuentra, con alta probabilidad, el valor real de una determinada variable. Esta «alta probabilidad» se ha establecido por consenso en 95%. Así, un intervalo de confianza de 95% nos indica que dentro del rango dado se encuentra el valor real de un parámetro con 95% de certeza. LIMITES DE CONFIANZA: Están constituidos por el menor y el mayor valor de un intervalo de confianza. LIMITE INFERIOR DEL 95% DE CONFIANZA: Se denomina así al intervalo existente entre el valor medio correspondiente a un parámetro y el menor valor existente dentro del 95% más probable. Este limite suele ser empleado como el más adecuado para seleccionar un valor determinado, en atención a que presenta una probabilidad del 95% de ocurrencia o éxito. LIPOSOMAS: Atributo para preparaciones de lípidos anfifilicos de hidrosolubilidad baja. Son medicamentos singulares con propiedades únicas que pueden estar en forma de solución o suspensión. LIXIVIABLE: Son entidades químicas, orgánicas o inorgánicas, que migran de los componentes del envase farmacéuticos a ta formulación de medicamento. LOTE PILOTO (también denominado piloto industrial): Un lote de un IFA o de un PFT, elaborado en escala menor a la industrial, fabricado mediante un procedimiento totalmente representativo y que simula el proceso que va a ser aplicado a un lote manufacturado a escala completa (industrial). Por ejemplo, un lote a escala piloto es por lo general el que tiene un tamaño mínimo de 1/10 con relación al de escala de producción industrial o lo que sea mayor.

Nota: En situaciones excepcionales que serán establecidas por el INVIMA, y en casos particulares plenamente justificados por la empresa, se aceptarán tamaños de lote piloto inferior al aquí definido. LOTE DE PRODUCCIÓN (Industrial): Es un lote de un IFA o de un PFT elaborado en escala de producción industrial, utilizando los equipos y las instalaciones de manufactura que se especificaron en la solicitud. LOTE PRIMARIO: Es un lote de un IFA o un PFT utilizado en un estudio de estabilidad formal, del cual los datos de estabilidad son sometidos en una solicitud de Registro para propósitos de establecer un periodo de reanálisis o un periodo de vida útil. Un lote primario de un IFA debe ser al menos un tote a escala piloto. Para un PFT, en el caso de estudios sobre tres lotes, dos de tres lotes deben ser al menos escala piloto y el tercer lote puede ser más pequeño sí éste es representativo con respecto a las etapas de manufactura críticas. Sin embargo un lote primario también puede ser un lote de producción o industrial. MUESTRA: Cantidad de unidades o partes de un todo, extraída con criterio racional y al azar, para asegurar que la misma es estadísticamente representativa del material a analizar. Las unidades deben ser evaluadas en forma independiente. MUESTRA COMPUESTA: En diseño experimental se refiere a la muestra conformada por más de una unidad de dosificación, la que debe ser procesada en forma conjunta, dando lugar a un solo dato que se analiza de forma individual. MUESTRA SIMPLE: En diseño experimental se refiere a la muestra conformada por una sola unidad de dosificación, la que debe ser procesada en forma independiente, dando lugar a un solo dato que se analiza de forma individual. PERIODO DE REANÁLISIS: Espacio de tiempo durante el cual el IFA o un excipiente, se espera que se mantenga dentro de sus especificaciones y por consiguiente puede ser utilizado en la manufactura de medicamentos, demostrando que ha sido almacenado bajo las condiciones definidas.

RESOLUCIÓN NÚMERO 3 157 DE 26 JUL or HOJA No. 36 de 38 a > A eS Continuación de la resolución “Por la edalsi expide la “Guía para el desarrollo y presentación de los estudios de estabilidad de medicamentos de sintesis química” PRODUCTO A GRANEL: Estado intermedio de un producto que ha completado todas las etapas del procesamiento, hasta et envasado final, pero sin incluir este último, PRODUCTO DE DEGRADACIÓN (PRODUCTO DE DESCOMPOSICION): Es aquel o aquellos compuestos químicos que se generan como resultado de la inestabilización de la(s) molécuta(s) original(es). Para los propósitos de tos ensayos de estabilidad de los medicamentos descritos en esta guía, podría generarse como resultado del proceso de almacenamiento (p. ej.: hidrólisis, desamidación, oxidación, agregación, proteólisis, etc.). PRODUCTO PARA RECONSTITUIR: Aquel PFT que requiere de un proceso adicional (p.ej. reconstitución o dilución) para su uso o administración final, en la forma indicada en las instrucciones de preparación. PRODUCTO FARMACEUTICO TERMINADO (PFT): Producto que ha sido sometido a todas la etapas de producción, incluyendo el envasado en el recipiente final y el etiquetado. PROTOCOLO DE ESTUDIO DE ESTABILIDAD: Documento que describe con claridad el procedimiento a seguir para desarrollar un estudio de estabilidad definido. En él se establece tanto el diseño experimental, como la metodología para evaluar la información y obtener las conclusiones. PRUEBAS DE ESTABILIDAD: Serie de ensayos diseñados para obtener información sobre la estabilidad de un PFT, producto intermedio, IFA, etc., con el objetivo de definir su tiempo de vida útit y/o periodo de reanálisis, bajo condiciones específicas de almacenamiento y envase. PRUEBAS DE ESTRÉS (DEL IFA): Estudios realizados para elucidar la estabilidad intrínseca del IFA.

Estas pruebas forman parte. de las estrategias de desarrollo y se lleva a cabo normalmente en condiciones más severas que las utilizadas para los estudios de estabilidad acelerados. PRUEBAS DE ESTRÉS (DEL PFT): Estudios realizados para evaluar el efecto de condiciones severas en el PFT, dichos estudios incluyen pruebas de fotoestabilidad y pruebas específicas para algunos productos (Por ejemplo, inhaladores de dosis medidas, cremas, emulsiones, etc.) REGISTRO DEL ESTUDIO DE ESTABILIDAD: Es el documento propiedad del titular, donde se lleva el registro de los resultados y cálculos de todas las pruebas y análisis efectuados, así como también las observaciones realizadas en los estudios de estabitidad. Este documento o archivo (con existencia en cualquier medio comprobable) debe estar refrendado por la persona responsable de la realización del estudio. Podrá ser sometido a inspección por la autoridad sanitaria pertinente. RÉPLICA: Datos obtenidos cuando una misma muestra es sometida dos o más veces a un mismo análisis o a determinaciones repetidas. Los resultados de las replicas no pueden ser tomados como resultados de análisis de muestras independientes. REPROCESO: Reelaboración de todo o parte de un lote de un producto, de calidad inaceptable en una etapa definida de la producción, de tal forma que por medio de una o más operaciones adicionales, su calidad se modifica hasta ser aceptable según sus especificaciones. RESULTADO ATÍPICO: Cualquier valor que esté dentro de las especificaciones establecidas, pero que es "irregular" o “diferente” de los demás valores de un mismo grupo de datos o se encuentra fuera de las tendencias de los resultados dentro del estudio de estabilidad. SISTEMAS DE ENVASE Y CIERRE: Se refiere al conjunto de los componentes de los envases que contienen y protegen la forma de dosificación, esto incluye los componentes de envase primario y secundario, si este último está diseñado para proporcionar una protección adicional.

SPRAY: Es una forma farmacéutica que contiene fármacos en estado líquido, como una solución o como una suspensión, y está destinado para su administración como una nube de gotitas. Los sprays se diferencian de los aerosoles en que los atomizadores no están presurizados. TIEMPO DE VIDA ÚTIL (Periodo de vida útit o vida de anaquel): Es el periodo de tiempo durante el cual un IFA o un PFT, si es almacenado bajo las condiciones establecidas, se espera que cumpla con las especificaciones. El tiempo de vida útil es utilizado para establecer la fecha de expiración de cada lote. A RESOLUCIÓN NÚMERO! 3 1 5 Y DE " "2018 HOJA No. 37 de 38 TIEMPO DE VIDA ÚTIL DEFINITIVO: Es el tiempo de vida útil finalmente asignado a un producto y determinado por el desarrollo de los estudios de estabilidad natural, realizados sobre el producto en el envase y empaque en que se va a comercializar. TIEMPO DE VIDA ÚTIL TENTATIVA (PROVISIONAL): Período de vida útil determinado por proyección de los datos obtenidos en estudios de estabilidad acelerada y natural, aplicados al producto en el mismo envase primario en que va a ser comercializado. TOLERANCIA EN LAS CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO: Son las variaciones aceptables de temperatura y humedad relativa, en las instalaciones de almacenamiento para los estudios de estabilidad. VALIDACIÓN: Procedimiento para establecer la evidencia documentada, que provee un alto grado de seguridad, de que un proceso específico entrega los resultados esperados. APENDICE 1.

Árbol De Decisión Árbol de decisión para la evaluación de datos para la estimación del periodo de vida útil PFTs (excepto para los productos congelados) Ho extrapotación, Periodo de rentes o vid úl Jrás corto, Pueden ser requeridas delos eye cutven| ls excursiones Arms estetico silos delos largo plezo muestra varisbAdod atar y o trazar dofos de estebiidod entodos los atictos en tods las condiciones de almacensmiento y ever cado sb por separado No trdregolación Periodo de reanáfzis o vda (et más voto Anábeia estacíaico silos datos a lego plazo muestran varlabiioo imbio signtticativo en 159 meses? Cambie iguificatiro en Gondicián acelerada dentro ds Lo10 masas? $i a rerpaldado pon delos de soporte relevantes: Yo hats Av 3 meses Sia ambos Si esta respaldado por análisis estadistico y datos de soporte relexantes. Noa Ye hasta 15%, omo sin excaderXo 8 mesas nos a largo lazo muestran

4. poco a 20 cambio en elbenpo y 6004 0 no variabilidad”, vaZ2ozmbos Slaambos Datos a targo pazo susceptibles sáb estab oleo y Sa reta andiir arte, 9220 mbor Ye Tiempo de reanálisis o Wa Úsi propuesta 3 Periodo de llempo cubierio por datos a large plazo Sl3 ambos Slaambos estadístico Ye hasta 1, per sa exceder o Siena mpalindo por datos de LO meses: e des meters 19 Si aa espaenós por aii spot dera hasta 1.9% ptr sh excador xo están y coto de segon Ya tasa 1 SL, per sn asceder 8 mesas varas meses; e sies semento 1 nera Ve hasta 2%, so sir exceda Ya 12 az mesas frenar: 0 sies retíigerado Y= hasta 1.5. peo sh eroeder Xi meses. 26 JuL 2018 RESOLUCIÓN NÚMERO 3197 De ¿Ez ¿2018 HOJA No. 38 de 38 A 10. 10. 12. 13.

14. BIBLIOGRAFIA Anexo 2 Estudios de Estabilidad de ingredientes farmacéuticos activos y productos farmacéuticos terminados, Informe 43 OMS, 2009. ICH Harmonised Tripartite Guídeline.Stability Testing of New Drug Substances and Products. ICHQIA(R2), February 2003 ICH Harmonized Tripartite Guideline Stability Testing Photostability Testing of New Drug Substances and Products Q18, November 1996. ICH Harmonized Tripartite Guideline Bracketing and Matrixing Designs for Stability Testing of New Drug Substances and Products Q1D, February 2002. Guia para el Desarrollo y Presentación de los Estudios de Estabilidad de Medicamentos; Mayo de 1995, Resolución 2514 de 1995 USP, Farmacopea de los Estados Unidos de América ICH Harmonized Tripartite Guideline Validation of Analytical Procedures: Text and Methodology Q2 (R1), November 2005. Manual de Normas Técnicas de Calidad. Guia Técnica de Análisis. Ministerio de Salud, INVIMA. Tercera Revisión. 2002. ICH Harmonised Tripartite Guideline. Evaluation for Stability Data Q1E, February 2003. Huynh-Ba, K. Handbook of Stability Testing in Pharmaceutical Development Regulations, Methodologies and Best Practices. Springer 2009. NirmalK, Ajeya J. Temperature excursión management A novel approach of quality system in pharmaceutical industry. Saudi Pharmaceutical Journal (2017) 25, 176-183. Ammann C .Stability Studies Needed to Define the Handling and Transport Conditions of Sensitive Pharmaceutical or Biotechnological Products. AAPS Pharm Sci Tech, Vol. 12, No. 4, December 2011. Seevers R, Bishara R, Harber PJ Lucas T. Designing stability studies for time/temperature exposure. American Pharmaceutical Outsourcing. 2005; 6(5): 18, 20, 21, 23, 55. Lucas T, Bishara R, Seevers R. A stability program for the distribution of drug products. pp. 68 73, s.l.: Pharmaceutical Technology, July 2004.