Por la cual se expide la “Guía para el desarrollo y presentación de los estudios de estabilidad de medicamentos de síntesis química”.

Si es apropiado, este análisis puede estar soportado por ensayos adicionales en un lote del PFT por un periodo menor a tres meses, pero con una frecuencia de muestreo mayor a la usual. Se considera que no es necesario continuar evaluando un producto hasta los seis meses, cuando ha ocurrido un cambio significativo dentro de los tres primeros meses del estudio acelerado, a la condición específica escogida, en concordancia con el análisis de riesgo (1,2). 3.8.5.PFTs destinados a ser almacenados en un congelador Tabla 8. Condiciones para estudios de estabilidad en congelador (1,2). Estudio y E ' Condiciones *; de +] Minimo periodo de tiempo cubierto por tos1 O almacenamiento ...... datos.en elmomento dé la solicitud a Natural -2015C 12 meses Para PFTs destinados a ser almacenados en un congelador, la vida útil debe estar fundamentada en los datos obtenidos a largo plazo en las condiciones de almacenamiento del estudio natural. En ausencia de una condición de almacenamiento acelerada para PFTs destinados a ser almacenados en un congelador, se deben desarrollar ensayos sobre un solo lote a una temperatura elevada (sea el caso 5%C + 3%C 6 25% 4 2% 6 30%C + 2*C) por un periodo de tiempo apropiado, para poder orientar sobre el efecto de las excursiones de corto plazo por fuera de las condiciones de almacenamiento propuestas en la etiqueta (1,2). 3.8.6.PFTs destinados a ser almacenados por debajo de - 20"C Deben ser manejados sobre la base de estudio del caso en particular (1,2). 3.8.7.

Consideraciones adicionates para las condiciones de almacenamiento Cuando por tas características del PFT este no pueda mantenerse dentro del rango de temperatura y humedad de acuerdo con la zona climática IVb y sea destinado para almacenamiento en refrigerador, congelador o por debajo de -20%C, siempre que se encuentre plenamente justificado, bibliográfica y experimentalmente con estudios de estabilidad de acuerdo con lo acá establecido, se aceptará la condición de temperatura y humedad que el titular sustente. En este caso, se debe garantizar que las condiciones de almacenamiento aprobadas por el INVIMA se conserven durante la vida útil del producto y se promueva que se mantengan durante el almacenamiento, distribución y uso del mismo. Cuando por las características del PFT este requiera condiciones de temperatura y humedad diferentes a las ya mencionadas, el Invima evaluará las que el titular indique, siempre y cuando se presente la justificación, bibliográfica y experimental con los datos de soporte y los estudios de estabilidad. En este caso, el titular debe garantizar que las condiciones de almacenamiento aprobadas por el INVIMA se mantengan durante la vida útil del producto, el almacenamiento, distribución y uso del mismo. 3.9. GARANTÍA DE LA ESTABILIDAD Cuando los datos del estudio de estabilidad de targo ptazo realizado sobre lotes primarios no cubran la vida útil propuesta en el momento de la solicitud, se deben presentar los respectivos soportes que garanticen ta continuación y finalización de los estudios de estabilidad con posterioridad a la aprobación de la solicitud, con el fin de estabtecer, en forma segura, el periodo de vida útil del PFT en cuestión (1,2). La documentación correspondiente al proceso se debe entregar a la autoridad respectiva una vez terminado el estudio y también cuando lo requiera. Cuando la solicitud incluya datos del estudio de estabilidad de largo plazo provenientes de lotes de producción, como se especificó en el numeral 3.4, que cubran la vida útil propuesta, no se considera necesario tomar una acción de garantía posterior a la aprobación. De lo contrario, se puede tomar una de las siguientes acciones (1):

a. Si la solicitud incluye datos provenientes del estudio de estabilidad, al menos sobre el 2.6 JUL 2018 RESOLUCIÓN NÚMERO 3 1 57 DE 2018 HOJA No. 19 de 38 número de lotes de producción, especificados en el numeral 3.4, pero no cubren el tiempo de vida util propuesto, se debe continuar estos estudios a lo largo del periodo de la vida útil propuesta, contando con los estudios acelerados realizados por seis meses. b. Si la solicitud incluye datos provenientes del estudio de estabilidad realizado sobre un número de lotes de producción inferior al especificado en el numeral 3.4, se debe continuar con estos estudios a lo largo del periodo de vida útil propuesto contando con los estudios acelerados por seis meses y colocar lotes de producción adicionales, hasta un total de por lo menos tres lotes, en estudios de estabilidad de largo plazo hasta cubrir el periodo de vida útil propuesto y el desarrollo de los estudios acelerados por seis meses. c. Sila solicitud no incluye datos de estabilidad sobre lotes de producción, se debe iniciar el estudío de estabilidad de largo plazo con los primeros tres totes de producción y se debe desarrollar hasta el periodo vida útil propuesto y el desarrollo de los estudios acelerados por seis meses. El protocolo de estabilidad utilizado para los estudios de largo plazo, dentro de las actividades de garantía de estabilidad, debe ser el mismo que se estableció para los lotes primarios, a menos que científicamente se justifique otra cosa. 3.10. EVALUACIÓN Se debe adoptar una aproximación sistemática para ta presentación y evaluación de la estabilidad, la que debe incluir, cuando sea apropiado, resultados provenientes de los ensayos físicos, químicos, biológicos y microbiológicos, incluyendo atributos particulares de las formas de dosificación (p. ej. velocidad de disolución para las formas de dosificación sólidas orales) (1,2).

El propósito de los estudios de estabilidad es establecer, con base en el ensayo de un mínimo número de lotes del PFT, como se especificó en el numeral 3.4, la vida útil y las condiciones de almacenamiento para ser declaradas en la etiqueta, aplicables a todos los futuros lotes del PFT fabricados bajo circunstancias similares. El grado de variabilidad de los lotes individuales afecta la confiabilidad de que un lote futuro de producción permanezca dentro de las especificaciones a lo largo de su vida útil (1,2). Cuando los datos presentan tan poca degradación y variabilidad que se puede concluir, de la observación de los datos, que el periodo de vida útil será confirmado, no sería necesario recurrir a la realización de un análisis estadístico para los estudios de largo plazo sí se suministra la respectiva justificación (1,2). Este caso es más la excepción que la regla y la decisión definitiva sobre la necesidad de los cálculos se basa en la justificación presentada. Una aproximación para el análisis de los datos de un atributo cuantitativo que se espera cambie con el tiempo, es determinar el momento en el que el límite de confianza del 95% de una sofía cola (la inferior) para la curva promedio intercepta el criterio de aceptación. Si el análisis muestra que ia variabilidad lote a lote es pequeña, es ventajoso combinar los datos y hacer una sola estimación global. Esto puede realizarse si se aplica primero un ensayo estadístico apropiado (por ejemplo valores de p para un nivel de significancia de rechazo de más de 0,25) a las pendientes de las líneas de regresión y a los interceptos a tiempo cero para los lotes individuales. Si no es apropiado combinar los datos de diferentes lotes, el periodo de vida útil global debe basarse en el tiempo mínimo al que un lote se espera que permanezca dentro del criterio de aceptación (1,2). La naturaleza de cualquier relación de descomposición determinará, cuando los datos deben transformarse para un análisis de regresión lineal.

Usualmente las relaciones pueden ser representadas por una función rectitfínea, cuadrática o cúbica sobre una escala aritmética o logaritmica. Tanto como sea posible, la selección de un modelo debería justificarse por un razonamiento físico y/o químico y también tendría en cuenta ¡a cantidad de datos disponibles (principio de parsimonia) para asegurar una predicción robusta. Los métodos estadísticos deben ser empleados para evaluar la bondad de ajuste de jos datos de todos los lotes y los lotes combinados (donde sea apropiado) a la línea o curva de descomposición supuesta (1,2). Si se justifica se podría extrapolar el limite de los datos provenientes del estudio en condiciones de largo plazo más allá del rango de observación, para extender el periodo de vida útil. Esta justificación debe estar fundamentada en to que se conoce acerca del mecanismo de RESOLUCIÓN NÚMERO 3157 pg 26 JUL ore HOJA No. 20 de 38 . nr Continuación de ta resolución “Por la cual se expide la “Guía para el desarrollo y presentación de los estudios de estabilidad de medicamentos de síntesis química” degradación, los resultados del ensayo bajo condiciones aceleradas, la bondad de ajuste a cualquier modelo matemático, tamaño de lote y la existencia de datos de estabilidad de soporte. Sin embargo, esta extrapolación supone que la misma relación de descomposición continuará aplicándose más allá de los datos observados (1,2). Cualquier evaluación debe cubrir no solamente la valoración, sino también los niveles de los productos de descomposición y otros atributos apropiados. Donde sea conveniente, se debe poner atención a la revisión de la adecuación de la evaluación que une la estabilidad del producto farmacéutico terminado y el comportamiento de degradación durante el estudio (1,2). 3.11.LEYENDAS Y ETIQUETADO Se debe establecer con base en la evaluación de la estabilidad del PFT, una leyenda para el almacenamiento con el fin de colocarla en la etiqueta.

Donde sea aplicable se deben suministrar instrucciones específicas y particularmente para los PFTs que no pueden tolerar congelación o salidas de las condiciones de temperatura (1,2), Debe existir coheréncia entre la leyenda de las condiciones de almacenamiento indicadas en la etiqueta y la estabilidad demostrada del PFT (incluyendo lo concerniente a la estabilidad en uso, cuando aplica). Se debe colocar una fecha de expiración sobre la etiqueta del envase (1,2). En principio, los PFTs deben estar empacados en envases que aseguren la estabilidad y protejan al PFT del deterioro. No se debe utilizar una leyenda de almacenamiento para compensar un envase inadecuado o inferior. Se podrían utilizar leyendas adicionales sobre la etiqueta en aquellos casos donde los resultados de los estudios de estabilidad demostraron factores limitantes (1,2). 3.12. ESTABILIDAD EN USO El propósito de los estudios de estabilidad en uso es suministrar la información necesaria para el etiquetado de la preparación, las condiciones de almacenamiento y el periodo de utilización de los productos multidosis después de abierto el envase, ta reconstitución o dilución de una solución, p.ej. un antibiótico para inyección suministrado como un potvo para reconstituir (1,2). Ej ensayo debe ser diseñado tanto como sea posible, para simular el uso del PFT en la práctica, tomando en consideración el volumen de llenado del envase y cada vehícuto empleado para la reconstitución y/o ditución en la forma indicada por el fabricante (si se indica más de un vehículo dispersante, se deben realizar ensayos con todos y cada uno de ellos). A intervalos de tiempo comparables, a aquellos que ocurren en la práctica, se deben remover cantidades apropiadas del producto por medio de métodos de muestreo comúnmente utilizados y descritos en la literatura del producto considerando sus caracteristicas (1,2).

Las propiedades físicas, químicas y microbiológicas del PFT susceptibles de cambiar durante el almacenamiento, se deben determinar durante el periodo de vida útil de uso propuesto. Si es posible, los ensayos se deben desarrollar en puntos de tiempo inicial, intermedios y al final del periodo de vida útil de uso propuesto, sobre la cantidad final del PFT remanente en el envase. Se deben evaluar parámetros específicos como por ejemplo, para el caso de los productos liquidos y semisólidos, sus preservantes tanto su contenido como efectividad (1). Estos estudios se deben desarrollar en mínimo dos lotes, en un tamaño de escala por lo menos de lote pitoto industrial durante el tiempo de uso propuesto, como parte fundamental de los estudios de estabilidad tanto al inicio y al final de la vida útil propuesta para el PFT. Sí en el momento de la solicitud del Registro Sanitario no se cuenta con la totalidad de los datos a tiempo final de vida útil, los estudios del producto reconstituido o diluido se deben realizar al mes 12 o el último tiempo en evaluación a la fecha de solicitud. En general, no es necesario realizar nuevamente estos estudios en los lotes de garantía de estabilidad, cuando se hayan desarrollado hasta el tiempo final de la vida útil (1,2). 3.13. ESTUDIOS DE ESTABILIDAD EN LA ETAPA DE POSTMERCADEO POR CAMBIOS QUE AFECTAN LA ESTABILIDAD Una vez que el PFT ha sido registrado, se requerirán estudios de estabilidad adicionales, siempre que se hayan efectuado modificaciones que puedan afectar la estabilidad del IFA o del RESOLUCIÓN NÚMERO 3 157 De AS 0. HOJA No. 21 de 38 PFT (1). Se realizan inicialmente a condiciones aceleradas y posteriormente se ratifican con estudios de largo plazo.

Dentro de las Buenas Prácticas de Manufactura, se puede considerar que estos estudios forman parte de las actividades de estandarización de los cambios efectuados. A continuación, se enlistan algunas de las circunstancias bajo las cuales se deben adelantar este tipo de estudio (1): a) Cambio cualitativo o cuantitativo de la formulación. b) Cambio de fabricante del IFA, del PFT (incluyendo los cambios de lugar de las instalaciones o planta de un mismo fabricante). c) Cambios en el proceso de manufactura del IFA o del PFT (incluyendo los cambios de equipos). . d) Cambio del envase primario y cierre del producto. En todos los casos de modificaciones, tos solicitantes deben investigar si el cambio efectuado tendrá o no un impacto sobre las caracteristicas de calidad del IFA y el PFT y en consecuencia sobre su estabilidad (1) De acuerdo con lo anterior, es importante recordar que las modificaciones que se efectúen en el futuro y puedan afectar la estabilidad del IFA 6 del PFT conducen a la obsolescencia de las conclusiones del estudio de estabilidad inicial. El alcance y diseño de los estudios de estabilidad para modificaciones y cambios está fundamentado en el conocimiento y experiencia adquirida sobre los IFAs y PFTs. Los resultados de estos estudios deben ser comunicados y autorizados por la entidad regulatoria (1). 3.14. ESTUDIOS DE ASEGURAMIENTO DE LA ESTABILIDAD (ON-GOING STABILITY) Después de que ha sido otorgado el Registro Sanitario (autorización de comercialización), ta estabilidad del PFT se debe monitorear de acuerdo con un programa continuo y apropiado, que permitirá la detección de cualquier evento de inestabilidad (p.ej. cambios en los niveles de impurezas o perfil de disolución) asociado con la formulación, en el sistema de envase y cierre en el que es comercializado.

El propósito del programa de Aseguramiento de Estabilidad es monitorear el comportamiento del PFT y determinar que este permanece y puede permanecer dentro de las especificaciones bajo tas condiciones de almacenamiento indicadas en la etiqueta, dentro del periodo de vida útil en todos los lotes futuros (1). Esto aplica principalmente a los PFTs en el sistema de envase y cierre en el que fueron registrados, pero también se deben hacer algunas consideraciones para incluir los productos a granel, en el programa de estabilidad “on-going”. Por ejemplo, cuando el producto a granel es almacenado por un periodo largo, antes de ser empacado y/o transportado de un sitio de manufactura a un sitio de envase; en este caso, se debe evaluar y estudiar el impacto de esta situación, sobre la estabilidad del producto empacado. Por lo general, este ensayo formaría parte de los estudios de estabilidad en la etapa de desarrollo, pero donde esta necesidad no ha sido prevista, se pueden suministrar los datos requeridos a la autoridad sanitaria mediante la inclusión de estas evaluaciones en el programa de estabilidad “on-going". También se puede aplicar consideraciones similares a los productos intermedios, que son almacenados y utilizados por periodos prolongados (1). El programa de estabilidad “on-going” se debe describir en un protocolo escrito y los resultados se formalizan en un informe. El protocolo para un programa de aseguramiento de estabilidad se debe extender hasta el final del periodo de vida útil y debe incluir, pero no estar limitado, a los siguientes parámetros (1): a) Número de lote(s) por concentraciones y diferentes tamaños de lotes, si aplica. Si se emplean diferentes tamaños de lotes, se debe registrar el tamaño del lote. b) Métodos de ensayo importantes: fisicos, químicos, microbiológicos y biológicos. c) Criterios de aceptación. d) Referencias para los métodos de ensayo. e) Descripción del sístema(s) de envase y cierre f Frecuencia de ensayo (muestreo).

9) Descripción de las condiciones de almacenamiento (se deben utilizar condiciones estandarizadas para los ensayos de largo plazo como se describe en esta guía y RESOLUCIÓN NÚMERO 3157 De 26 JUL 20182018 HOJA No. 22 de 38 consistentes con el etiquetado del producto). h) Otros parámetros aplicables especificados para el PFT. El protocolo para el programa de estabilidad “on-going”, puede ser diferente al de los estudios iniciales de estabilidad de largo plazo, presentado cuando se sometió la documentación para la obtención del Registro Sanitario, siempre y cuando este cambio esté justificado y documentado en el protocolo (p.ej. la frecuencia de ensayos, ó cuando se especifique que debe cumplir las recomendaciones revisadas) (1). El número de lotes y la frecuencia de los ensayos deben suministrar datos suficientes para permitir evaluar la tendencia del análisis. Se debe incluir en el programa de estabilidad por lo menos al año, un lote de producción en cada concentración y tipo de envase primario, (a menos que ningún lote se produzca durante el año). Se puede aplicar el principio de diseño de extremos o matrices, si se justifica en el protocolo desde el punto de vista científico (1). En ciertas situaciones se deben incluir lotes adicionales en el programa de estabilidad “on- going”, tales como: i. Cambio de fabricantes de excipientes siempre que se mantengan las mismas caracteristicas (p.ej. hidratación, sales, ruta de obtención, envase, tamaño de partícula, etc.) de los excipientes iniciales. li. Cambio de escala de producción. íñ. Cambio de fabricante de los materiales de envase primario y cierre, manteniendo las mismas características iniciales (p.ej. tipo de material, tamaño etc.). Iv. Reprocesamiento de productos.

v. — Modificaciones en las instalaciones físicas y en los sistemas de apoyo critico del área de fabricación del mismo fabricante. Se deben investigar los resultados que se salen de las especificaciones o tendencias atípicas significativas. Se debe informar inmediatamente y por escrito a la autoridad sanitaria todo cambio significativo confirmado, los resultados que se salen de especificación o las tendencias atípicas significativas. La autoridad sanitaria evaluará el posible impacto sobre fos lotes disponibles en el mercado (1). Se debe escribir y mantener un resumen de todos los datos generados, incluyendo cualquier conclusión intermedia sobre el programa de estabilidad “on-going”. Este resumen debe estar sujeto a revisiones periódicas (1). Para todos los productos farmacéuticos terminados se debe establecer un programa rutinario de estudios de aseguramiento de la estabilidad, en condiciones de estabilidad natural, como una manera de establecer la verificación del cumplimiento de tas Buenas Prácticas de Manufactura de los lotes que están en el mercado. 4. CONSIDERACIONES SOBRE EL DISEÑO DEL ESTUDIO DE ESTABILIDAD Para el diseño de los estudios de estabilidad se debe tener en cuenta lo descrito a continuación: 4.1. ASPECTOS GENERALES 4.1.1.Metodología analítica indicadora de estabilidad La metodología analítica, debe ser específica e indicadora de la estabilidad y debe estar validada o verificada (en caso de ser farmacopeica) por el fabricante del PFT o por el laboratorio que realiza el estudio de estabilidad, de acuerdo con lo indicado por la USP vigente y por la guia ICH Q2 (R1) (7). Se debe establecer con toda claridad cada uno de los parámetros evaluados, por ejemplo, especificidad, selectividad, precisión y exactitud del método (5,6,7). Esta información debe ser entregada junto con el estudio de estabilidad, con el detalle suficiente para permitir verificar la validación por parte de la autoridad sanitaria. 4.1.2.

Temperaturas de almacenamiento Se deben especificar las temperaturas reales de almacenamiento (numéricamente) utilizadas durante los estudios de estabilidad. Estas deben ser apropiadas y permanentemente registradas. 26 JUL 2018. RESOLUCIÓN NÚMERO) 3 157 oe 2018 HOJA No. 23 de 38 4.1.3.Calidad microbiológica Los medicamentos que contienen agentes de conservación para controlar la contaminación microbiana deben tener un seguimiento del contenido de preservante(s), por lo menos al principio y al final del período de vida útil proyectado para et medicamento. Esta evaluación debe estar acompañada por el desarrollo de la prueba de eficacia antimicrobiana (1,2,5,6). Las formas farmacéuticas estériles y no estériles que requieren contro! de la calidad microbiana, endotoxinas y esterilidad, deben ser evaluadas a intervalos especificos a lo largo del período de vida útil proyectado. Las pruebas deben realizarse al menos al principio y al final de la vida útil. Silos datos a largo plazo presentados a la autoridad reguladora para la solicitud del registro sanitario no cubren el periodo de vida útil completo, debe proporcionarse resultados de los ensayos al mes 12 o el último tiempo en evaluación a la fecha de solicitud (1). 4.1.4.Productos de descomposición o degradación Cuando en la literatura se reporten productos de descomposición potencialmente riesgosos, provenientes del IFA, se debe entregar la siguiente información (5): a) tdentidad y estructura química (siempre que se encuentren definidas). b) Resumen donde se referencia la información disponible acerca del efecto biológico de los productos de descomposición.

c) Especificaciones e instrucciones del ensayo para detectar la presencia de los productos de descomposición al nivel o concentraciones esperadas. 4.1.5.Consideraciones sobre los ensayos a efectuar según la forma farmacéutica en estudio Los parámetros citados en el presente numeral, para cada una de las formas farmacéuticas se presentan como una guía para los tipos de pruebas que se pueden incluir en un estudio de estabilidad. En general, los ensayos de apariencia, valoración y degradación deben ser evaluados para todas las formas de dosificación, asi como el contenido de preservante y antioxidante, si es aplicable (1) De acuerdo con la forma farmacéutica en estudio, se deben evaluar las características de calidad en las que su alteración puede ser un signo importante de inestabilidad. Por ejemplo, el pH puede ser un ensayo indicador de estabilidad muy importante en algunas formas farmacéuticas, pero en otras carece de la mínima importancia. Dentro de los ensayos a desarrollar se encuentra la valoración, la cual se usa para determinar la concentración del fármaco (o su contenido) en el PFT y es una prueba específica e indicadora de la estabilidad. Cuando se justifica una valoración no específica (p.ej. volumetria) se debe asegurar mediante otros procedimientos analíticos de sustento la capacidad de detectar cualquier especie interferente. Los resultados de la valoración a menudo se informan como porcentaje de la cantidad declarada, con criterios de aceptación que por lo general están en el intervalo de 90,0% a 110,0%, el cual toma en cuenta la variabilidad de la fabricación y la estabilidad durante la vida útil (6). Según la evaluación del riesgo y las características individuales del IFA, la forma farmacéutica y el PFT, se debe establecer la frecuencia de los análisis. Se deben desarrollar los ensayos necesarios dando cumplimiento a los requerimientos específicos de las caracteristicas del IFA, la forma farmacéutica y el PFT.

En caso de omisión de un ensayo específico, se debe proporcionar la respectiva justificación con el soporte científico, técnico y analítico para su evaluación. A continuación se citan algunos ensayos según la forma farmacéutica: 4.1.5.1.Tabletas Apariencia, friabilidad, dureza, color, humedad, impurezas, potencia y/o concentración, disolución (o desintegración, si se justifica) y calidad microbiológica (1,5,6,8) 4.1.5.2. Cápsulas Potencia y/o concentración, impurezas, humedad, cotor, apariencia, forma, disolución (o desintegración, si se justifica) y calidad microbiológica. Para las cápsulas blandas de gelatina, el contenido debe examinarse para ver la formación de precipitado, turbidez, fugas, formación y OS uL 2018 RESOLUCIÓN NÚMERO 3 15 7 DE 26 . .2018 HOJA No. 24 de 38 de películas y pH, cuando aplique (1,5,6,8). 4.1.5.3.Emulsiones Apariencia (tal como separación de fases), color, pH, viscosidad, impurezas, calidad microbiológica, tamaño medio y distribución de los glóbulos dispersados y potencia y/o concentración. Se recomienda un almacenamiento colocando los envases en posición de pie e invertida o lateral, para evaluar el contacto con el sistema de cierre. Además, el empleo de ciclos de calentamiento y enfriamiento como por ejempio, entre 4%C y 45% (1,5,6,8). 4.1.5.4. Soluciones y suspensiones orales Apariencia (formación de precipitado y turbidez), potencia y/o concentración, impurezas, pH, color, calidad microbiológica.

Adicionalmente, para las soluciones, claridad y para las suspensiones redispersabilidad, propiedades reológicas, disolución y tamaño medio y distribución de las partículas. Se recomienda el almacenamiento de tas preparaciones líquidas y las suspensiones en forma lateral o invertida, con el fin de determinar cuando el contacto del medicamento con el sistema de cierre afecta la integridad del producto (1,5,6,8). 4.1,5.5.Polvos y gránulos orales para reconstituir antes del uso Apariencia, concentración, color, impurezas, calidad microbiológica y humedad en el producto en polvo (1,5,6,8). El medicamento reconstituido (soluciones y suspensiones) debe ser preparado como se indica en la etiqueta y las características a evaluar en el producto reconstituido hasta el periodo máximo de uso previsto pueden ser: Apariencia, pH, dispersabilidad, calidad microbiológica y potencia y/o concentración (1,5,6,8).

En estos productos para reconstituir se deben desarrollar dos estudios de estabilidad, el primero ampara el almacenamiento del producto hasta el momento de su reconstitución y uso y el segundo ampara el periodo de tiempo durante el que el producto puede ser utilizado después de haber sido reconstituido de la manera indicada y mantenido en las condiciones recomendadas (1,2). 4.1.5.6.Dosificadores de aerosoles para inhalación Para todos los tamaños de envase primario/cierre: Concentración, impurezas, uniformidad de contenido de la dosis, número de dosis medidas que cumplen la uniformidad de contenido, color, claridad en las soluciones, distribución de tamaño de partícula en las suspensiones, pérdida del propelente, presión, evaluación microscópica, contenido de agua, calidad microbiológica, corrosión de la válvula y patrón de rocío, tasa de fugas, suministro de válvulas (peso de la inyección), extraibles/lixiviables de componentes plásticos y elastoméricos, suministro de bomba, partículas extrañas y extraíbles y componentes elastómeros del recipiente, cierre y bomba. Las muestras se deben almacenar de pie e invertida o lateral (1,5,6,8). Como el contenido de los recipientes está bajo presión, el llenado de los envases debe ser verificado por pérdida de peso durante todo el periodo de vida útil del producto. Para las suspensiones, la formación de agregados o solvatos puede producir la obstrucción de las válvulas o la liberación de una dosis farmacológicamente inactiva. La corrosión de la válvula de dosificación o el deterioro del empaque puede afectar adversamente la liberación de la cantidad correcta de IFA (1). 4.1.5.7.

Sprays nasales (soluciones y suspensiones) Claridad (para soluciones), calidad microbiológica, pH, impurezas, materia! particulado, patrón de rocío, uniformidad de contenido de la dosis, número de dosis medidas que cumplen la uniformidad de contenido, concentración, distribución de las gotas y/o tamaño de partícula, pérdida de peso, suministro de la bomba, evaluación microscópica (para suspensiones), particutas extrañas y extralbles/lixiviables de los componentes de plástico y elastómeros del recipiente, cierre y bomba (1,6). Se recomienda un almacenamiento colocando los envases en posición de pie e invertida o lateral, para evaluar et contacto con el sistema de cierre. 4.1.5.8.Preparaciones tópicas, óticas y oftálmicas En productos tópicos como ungúentos, cremas, lociones, soluciones, geles, gotas para los ojos y sprays cutáneos, deben examinarse tas siguientes características: a) Preparaciones tópicas: Apariencia, claridad, homogeneidad, pH, impurezas, suspensibilidad 2018 RESOLUCIÓN NÚMERO 3 157 DE 264 2018 HOJA No. 25 de 38 (para lociones), consistencia, viscosidad, distribución de tamaño de partícula (para suspensiones cuando sea posible) concentración, calidad microbiológica/esterilidad y pérdida de peso/volumen extraíble cuando sea apropiado (1,6,8). b) En las preparaciones oftálmicas u óticas (p. ej. Soluciones, suspensiones, cremas y Ungúentos) adicional se debe realizar: Apariencia, consistencia, pH, esterilidad, material particulado, volumen extraíble (1,6,8).

c) La evaluación de los sprays cutáneos debe incluir: presión, pérdida de peso, peso neto dispensado, velocidad de suministro, calidad microbiológica, patrón de rocio, concentración, impurezas, contenido de agua y distribución del tamaño de partícula (para suspensiones) (1,6,8). Para estas preparaciones, cuando aplique, se recomienda un almacenamiento colocando los envases en posición de pie e invertida o lateral, para evaluar el contacto con el sistema de cierre. 4.1.5.9. Parenterales de pequeño volumen Los parenterales de pequeño volumen incluyen un rango extremadamente amplio de preparaciones y envases primarios/cierres, todo lo que debe ser incluido en el estudio de estabilidad. La evaluación de estos medicamentos debe incluir por lo menos las siguientes características: Concentración y/o potencia, impurezas, apariencia, color, claridad (para soluciones), material particulado, pH, esterilidad y endotoxinas (a intervalos razonables), por lo menos al inicio y al final del estudio (1,6,8). Los estudios de estabilidad de productos en polvo para reconstituir a solución inyectable, deben incluir color, tiempo de reconstitución y contenido de agua. Los parámetros especificos que deben ser examinados a intervalos apropiados hasta completar el período de máximo tiempo de empleo indicado para el producto reconstituido y almacenado bajo las condiciones recomendadas en la etiqueta, deben incluir: Apariencia, color, pH, concentración y/o potencia, dispersabilidad, material particulado, claridad, esterilidad y pirógenosfendotoxinas. Se considera apropiado monitorear la esterilidad después de la reconstitución de un producto en el que se indica que la reconstitución se realiza sin comprometer la esterilidad (p.ej. jeringas de doble cámara) (1,6,8).

En las suspensiones para inyección se debe incluir adicional a lo mencionado, la distribución del tamaño de partícula, dispersibilidad y propiedades reológicas y en emulsiones incluir la separación de fases, viscosidad, distribución y tamaño promedio de los glóbulos en la fase dispersa (1,6,8). En los fiposomas para inyección, según corresponda, se debe incluir adicional a lo mencionado, la composición de típidos, ácidos grasos y productos de degradación (lisolípidos), distribución del tamaño de partícula, laminalidad, porcentaje de lípidos libres vs porcentaje de lípidos encapsulados, fármaco libre vs. Fármaco encapsulado (6). Los productos parenterales, con excepción, por ejemplo, de ampollas y bolsas, deben ser almacenados en forma invertida o sobre un costado, con el fin de determinar por comparación, cuando el contacto del medicamento o del solvente con el sistema de cierre afecta la integridad del producto o resulta en una extracción de los compuestos químicos por el material del sistema de cierre (1). 4.1.5.10. Parenterales de gran volumen Los ensayos de estabilidad para parenterales en gran volumen son similares a aquellos indicados para los parenterales en pequeño volumen. Una evaluación minima debe incluir los siguientes aspectos: concentración, apariencia, color, claridad, material particulado impurezas, pH, volumen y detección de materiales extractables cuando aplica, esterilidad y pirógenos/endotoxinas (1,6,8). Estos productos deben ser almacenados, a excepción por ejemplo de bolsas, colocando algunos recipientes en forma invertida y lateral, con el fin de determinar cuando el solvente o el producto en contacto con el sistema envase/cierre afecta la integridad del producto o conduce a la extracción de compuestos químicos a partir del material del sistema envase/cierre (1). 4.1.5.11.

Supositorios y óvulos Se debe evaluar la potencia y/o concentración, intervalo de temperatura de ablandamiento, > 23157 082 $ JUL 2018 | cosa RESOLUCIÓN NÚMERO .2018 HOJA No. 26 de 38 , apariencia, impurezas, calidad microbiológica y disolución/desintegración (cuando corresponda) a 37?C (1,6,8). 4.1.5.12.Sistemas transdérmicos Apariencia, liberación por área superficial (velocidad de liberación in vitro), potencia y/o concentración, impurezas, prueba de fugas, adherencia, desprendimiento, disolución, calidad microbiológicafesterilidad (1,6,8). 4.1.5.13.Mezclas de medicamentos (PFTs) Todo medicamento que se destina a ser utilizado como un aditivo de otro medicamento, tal como ocurre en las mezclas para administración parenteral y enteral, existe la posibilidad del desarrollo de incompatibilidades. En tal situación, aquel medicamento en cuya etiqueta se indica que es para ser administrado previa adición sobre otro medicamento (parenterales, aerosoles) se debe evaluar la estabilidad y fa compatibilidad en la mezcla con los otros medicamentos. Se sugiere un protocolo de estudio de estabilidad que establezca pruebas a realizar a los siguientes intervalos: 0, 6, 8 y 24h o cualquier otro esquema apropiado al tiempo de utilización del producto. Las pruebas a realizar deben comprender los siguientes aspectos (5): a) Evaluación completa del”medicamento portador y del medicamento adicionado. b) Valoración de los diferentes principios activos en la mezcla. c) pH (en especial para los parenterales en gran volumen no bufferizados), color, claridad, apariencia. ad) Material particulado.