Por la cual se expide el Manual de Buenas Prácticas de Manufactura para Medicamentos Homeopáticos y se dictan otras disposiciones

Los equipos de producción deben limpiarse de conformidad con procedimientos detallados por escrito y guardarse limpios y secos. 7.3.4 Se deben emplear recipientes limpios antes de someterlos al llenado. Se debe prestar especial atención a la eliminación de contaminantes tales como fragmentos de vidrio o cualquier tipo de partículas. 7.3.5 Debe comprobarse que las tuberías y otros equipos destinados al transporte de productos de un área a otra estén conectados correctamente. 7.3.6 Las tuberías usadas para agua purificada deben ser desinfectadas de conformidad con procedimientos escritos que detallen los límites de la contaminación microbiológica y las medidas que deban adoptarse. 7.3.7 Los equipos e instrumentos de medición, pesaje, registro y control, deben someterse a servicios de mantenimiento y calibración a intervalos preestablecidos y debe mantenerse un registro de éstas operaciones. Para asegurar el funcionamiento satisfactorio de los instrumentos, éstos deben ser controlados diariamente o antes de su empleo en análisis. Debe indicarse claramente las fechas en que se efectúan los trabajos de mantenimiento y calibración y las fechas en que se deba efectuar una recalibración. 7.3.8 Las operaciones de mantenimiento y reparación no deben presentar ningún riesgo para la calidad de los productos. 7.4 Operaciones de acondicionamiento primario y secundario. 7.4.1 Al establecer un programa de envasado, se debe reducir al mínimo el riesgo de la contaminación cruzada, de confusiones y de sustituciones. 7.4.2 Antes de iniciar las operaciones de envasado deben adoptarse medidas para asegurar que el área de trabajo, las líneas de envasado, las máquinas impresoras y otros equipos estén limpios y libres de productos, materiales o documentos previamente usados que no son necesarios para la nueva operación.

Mediante una lista de control apropiada debe verificarse que dichas líneas estén listas y ésta operación debe registrarse. 7.4.3 El nombre y número de lote del producto que está manejando deben ser exhibidos en cada estación o línea de envasado. 7.4.4 El etiquetado debe efectuarse lo más pronto posible después de las operaciones de envasado y cierre. Si se demora el etiquetado, se deben adoptar medidas apropiadas para asegurar que no haya confusión o error en el etiquetado. 7.4.5 Debe verificarse si es correcta la impresión, ya sea que se efectúe en forma independiente o como parte del proceso de envasado y esa verificación debe registrarse. Si la impresión se efectúa manualmente, debe verificarse a intervalos regulares. 7.4.6 Se debe prestar especial atención cuando se utilizan etiquetas sueltas, y cuando se efectúa una sobreimpresión fuera de la línea de envasado y en operaciones de envasado manual. Normalmente y para evitar confusiones, es preferible utilizar, las etiquetas dispensadas en rollos, antes que las sueltas.

Si bien la verificación por medios electrónicos automáticos de todas las etiquetas en la línea de producción puede ser útil para evitar errores, se debe controlar éste sistema, cerciorándose de que los instrumentos de lectura electrónica de códigos, los contadores de etiquetas, u otros aparatos similares estén funcionando correctamente. 7.4.7 La información impresa o estampada en los materiales de envasado debe ser bien clara y no debe borrarse o desteñirse con facilidad. 7.4.8 El control de los productos en la línea de producción debe incluir como mínimo la verificación de lo siguiente: 7.4.8.1 Si es apropiada la apariencia general de los envases. 7.4.8.2 Si los envases están completos. 7.4.8.3 Si se han usado los productos y materiales de envasado correctos. 7.4.8.4 Si la sobreimpresión se ha hecho debidamente. 7.4.8.5 Si es correcto el funcionamiento de los controles de línea. 7.4.9 Si durante la conciliación se observa alguna discrepancia significativa o inusual entre la cantidad del producto a granel y los materiales de envasado impresos y el número de unidades producidas, el hecho debe investigarse hasta encontrar una explicación satisfactoria antes de autorizar la expedición de los productos al mercado. 7.4.10 Una vez completada una operación de envasado, todos los materiales de envasado que tengan el código del lote envasado deben ser eliminados y este hecho debe registrarse. Si los materiales impresos no codificados son devueltos al inventario, se debe seguir un procedimiento escrito. 7.5 Producción de medicamentos homeopáticos estériles 7.5.1 La producción de medicamentos homeopáticos estériles debe llevarse a cabo en áreas limpias, el ingreso a las cuales debe efectuarse a través de cierres de aire herméticos, tanto para el personal como para los materiales.

Las áreas limpias deben mantenerse de conformidad con normas apropiadas de limpieza, a las cuales se debe suministrar solamente aire que haya pasado por filtros de comprobada eficiencia. 7.5.2 Las diversas operaciones de preparación de componentes incluyendo recipientes y cierres, preparación de productos, llenado y esterilización, deben llevarse a cabo en zonas separadas dentro del área limpia. 7.5.3 Las áreas limpias destinadas a la fabricación de medicamentos homeopáticos estériles se clasifican según las características exigidas de aire, en grados A, B, C y D (véase el cuadro 1). Se debe garantizar el cumplimiento de las especificaciones establecidas. Cuadro 1.

Sistema de clasificación del aire en la fabricación de medicamentos homeopáticos estériles Grado Máximo No. de partículas permitidas Máximo número de por m3 microorganismos 0.5-5 um > 5 um viables permitidos por m3 A 3500 ninguna Menos de 1 (bajo cabina de flujo laminar) B 3500 ninguna 5 C 350000 2000 100 D 3500000 20000 500 7.5.4 Los sistemas de corriente de aire laminar deben suministrar una velocidad de aire homogénea de aproximadamente 0.30 m/s para la corriente vertical y de aproximadamente 0.45 m/s para la corriente horizontal, pero la precisión de la velocidad del aire dependerá del tipo de equipo empleado. 7.5.5 Para alcanzar los grados de aire B, C y D, el número de cambios de aire debe ser generalmente más alto que 20 por hora en una habitación con un patrón de corriente de aire y filtros de aire particulado de alta eficacia (HEPA). 7.5.6 La orientación dada con respecto al número máximo de partículas permitido corresponde aproximadamente al Patrón Federal de los Estados Unidos 209 E (1992), como sigue: Clase 100 (grados A y B), Clase 10.000 (grado C), y Clase 100.000 (grado D).

Actualmente existen otras clasificaciones internacionalmente reconocidas las cuales son equivalentes a las ya citadas. 7.5.7 Cada operación de fabricación requiere un nivel apropiado de limpieza del aire, para reducir al mínimo los riesgos de la contaminación particulada o microbiana del producto o de los materiales que se están manipulando. 7.5.7.1 Los grados ambientales de las áreas limpias deben ser fijados por el fabricante sobre la base de series de comprobación (llenados en medios estériles, por ejemplo), Las operaciones de producción de medicamentos homeopáticos estériles se dividen en tres categorías: 7.5.7.1.1 La preparación se envasa y sella en su recipiente final y se somete a una esterilización terminal. 7.5.7.1.2 La preparación se esteriliza por filtración. 7.5.7.1.3 La preparación no puede esterilizarse ni por filtración ni en forma terminal, y por consiguiente debe producirse con materiales de partida estériles y en forma aséptica. 7.5.7.2 El método de fabricación o esterilización seleccionado va a depender del medicamento homeopático especifico, debido a que se debe garantizar la estabilidad del producto y las interacciones del proceso con la preparación y debe ceñirse a las técnicas aceptadas en farmacopeas homeopáticas oficiales vigentes. 7.5.7.3 Sólo el número minino necesario de personal, debe estar presente en las áreas limpias; esto es especialmente importante durante los procesos asépticos. De ser posible, las inspecciones y los controles deben efectuarse desde fuera de las áreas respectivas. 7.5.8 Todos los empleados (incluyendo el personal de limpieza y mantenimiento) que trabajan en dichas áreas deben someterse regularmente a programas de capacitación en disciplinas relacionadas con la correcta fabricación de productos estériles, incluyendo la higiene y conocimientos básicos de microbiología.

En caso de que sea necesario el ingreso a las áreas de personas extrañas que no hayan recibido dicha capacitación (personal de construcción o mantenimiento contratado afuera), deben ser supervisadas cuidadosamente. 7.5.9 El personal que haya estado involucrado en el procesado de materiales de tejidos animales o de cultivos de microorganismos (nosodes o sarcodes) distintos de los usados en el presente proceso de fabricación no debe ingresar a las áreas de preparación de productos estériles, a menos que se hayan aplicado procedimientos rigurosos y claramente definidos de descontaminación. 7.5.10 Deben mantenerse elevados niveles de higiene y limpieza personal y los empleados involucrados en la fabricación de preparaciones estériles deben recibir instrucciones sobre la obligación de informar cualquier situación que pueda causar el desprendimiento de un número anormal de contaminantes, o de contaminantes de diversos tipos; es conveniente que se efectúen exámenes periódicos para determinar si existen dichas condiciones. Una persona competente, designada especialmente, debe responsabilizarse de decidir acerca de las medidas que deban adoptarse con respecto a las causas que podría estar originando situaciones anormales y por consiguiente riesgo de contaminación. 7.5.11 A las áreas limpias no deben ingresar personas que vistan ropa de calle y el personal que ingresa al vestier debe seguir las políticas establecidas por el laboratorio. Con respecto al cambio de ropas y al aseo personal, se deben seguir procedimientos escritos. 7.5.12 El tipo de vestimenta y la calidad de las mismas debe ser acorde al proceso de fabricación y al lugar de trabajo, y deben usarse de tal forma que los productos estén protegidos de la contaminación. 7.5.13 La vestimenta de las personas en el lugar de trabajo debe ser acorde al grado del aire del área respectiva. A continuación se describen las ropas exigidas para cada grado de aire: 7.5.13.1 Grado D: El cabello debe cubrirse.

Se deben usar trajes de una o dos piezas, tapabocas, guantes y calzados o cubrecalzados apropiados. Deben adoptarse medidas apropiadas para evitar la contaminación proveniente de fuera del área limpia. 7.5.13.2 Grado C: El cabello debe cubrirse. Se deben usar trajes de una o dos piezas, cerrados en las muñecas y con cuello alto, tapabocas, guantes y calzados o cubre calzados apropiados. De la vestimenta empleada no debe desprenderse fibra o partícula alguna. 7.5.13.3 Grado B: se debe cubrir totalmente el cabello, y cuando corresponda, la barba; los bordes inferiores de dicha protección deben colocarse dentro del cuello del traje; debe usarse una máscara para evitar que la cara desprenda gotas de sudor; deben usarse guantes esterilizados de goma o material plástico que no estén cubiertos de talco, como también calzados (polainas) esterilizados; las bocamangas de los pantalones deben colocarse dentro de los calzados y los extremos de las mangas de las ropas deben colocarse dentro de los guantes. De la vestimenta empleada no debe desprenderse fibra o partícula alguna y ella debe retener toda partícula que se desprenda del cuerpo humano. 7.5.14 A cada empleado de la sala de grado B se le debe suministrar vestimenta protectora limpia y esterilizada para cada sesión de trabajo. Los guantes deben desinfectarse regularmente durante las operaciones, y las máscaras y los guantes deben cambiarse para cada sesión de trabajo, como mínimo.

Es posible que sea necesario utilizar ropas desechables. 7.5.15 Adicionalmente al uniforme, el personal debe contar con los elementos de protección necesarios que cubra los riesgos de contaminación desde y hacia el producto, como gafas de seguridad, sistemas autónomos de respiración, etc. 7.5.16 Las áreas destinadas al cambio de vestimenta deben estar diseñadas como esclusas de aire, para separar las diferentes etapas de dicho cambio, con miras a reducir al mínimo posible la contaminación de las ropas de protección con partículas viables y no viables. Dichas áreas deben limpiarse eficientemente con descargas de aire filtrado. A veces es conveniente contar con salas cambiadoras independientes para la entrada y para la salida de las áreas limpias. Las instalaciones para el lavado de las manos deben estar ubicadas solamente en las salas de cambio de vestimenta, nunca en los lugares donde se efectúan trabajos asépticos. 7.5.17 Las esclusas de aire no deben abrirse simultáneamente. Se debe contar con un sistema de cierre interbloqueado y con un sistema de alarma visual y/o auditivo para prevenir la apertura de más de una puerta a la vez. 7.5.18 Debe mantenerse una presión de aire positiva con relación a las áreas circundantes en todas las condiciones de operación, mediante el suministro de suficiente cantidad de aire filtrado y su limpieza efectiva con descargas del mismo. Además, se debe prestar especial atención a la protección de la zona de menor riesgo, es decir al ambiente inmediato al cual están expuestos y con el cual toman contacto los productos y los componentes limpios. Es posible que las recomendaciones concernientes al suministro de aire y a las diferencias de presión tengan que ser modificadas, en caso de que sea necesario albergar materiales tales como patogénicos, muy tóxicos o muy potentes, radioactivos o materiales vírales o bacterianos vivos.

Para algunas operaciones tal vez sea preciso contar con instalaciones de descontaminación y de tratamiento de aire que sale de un área limpia. 7.5.19 Debe demostrarse que los flujos de aire, no presenten riesgo de contaminación, por ejemplo, asegurando que las corrientes de aire no distribuyan partículas provenientes de personas, máquinas u operaciones que generan partículas, hacia un área de mayor riesgo para los productos. 7.5.20 Debe instalarse un sistema de advertencia que indique cuando existe una falla en el suministro de aire. Entre una y otra área dónde la diferencia de presión de aire es importante, debe instalarse un indicador de diferencial de presión y las mismas deben registrarse antes del inicio de cada fabricación. 7.5.21 No debe permitirse que una correa transportadora pase a través de una partición colocada entre un área de grado B y un área de procesado de menor grado de clasificación, a menos que dicha correa se someta a esterilización continua (en un túnel de esterilización, por ejemplo). 7.5.22 De ser posible, para el procesado de productos estériles deben escogerse equipos que puedan ser eficientemente esterilizados por medio de vapor, calor seco u otros métodos. 7.5.23 Siempre que sea posible, el montaje de los equipos y el mantenimiento de los mismos deben ser tales que las operaciones, mantenimiento y reparaciones, puedan llevarse a cabo fuera del área estéril.

Los equipos que necesitan ser desarmados para su mantenimiento deben ser nuevamente esterilizados o desinfectados después del mismo. 7.5.24 Cuando el mantenimiento de los equipos se efectúa dentro de un área estéril, deben emplearse instrumentos y herramientas estériles, y el área debe ser esterilizada y desinfectada, antes de volver a iniciar el procesado. 7.5.25 Todos los equipos, incluyendo esterilizadores, sistemas de filtración de aire, y sistema de tratamiento de agua, incluso destiladores, deben ser sometidos a un plan de mantenimiento, comprobación y control; debe registrarse la autorización del uso otorgada después del mantenimiento de los mismos. 7.5.26 Las plantas de tratamiento de agua deben ser diseñadas, construidas y mantenidas de tal forma que se asegure la producción confiable de agua de calidad apropiada. En su funcionamiento dichas plantas no deben exceder la capacidad para la cual fueron diseñadas. En la producción, almacenamiento y distribución se debe impedir el crecimiento microbiano y registrar los controles realizados para su verificación, dichos ensayos se deben realizar periódicamente. 7.5.27 La soluciones desinfectantes empleadas en las áreas estériles, deben someterse a un proceso de filtración esterilizante para evitar el riesgo de contaminación por el uso de las mismas. 7.5.28 El empleo de medios nutritivos que estimulan el crecimiento microbiano en ensayos destinados a simular las operaciones asépticas (llenado de medios estériles, “llenado de caldos”) constituye un factor importante en la comprobación general de un proceso aséptico.

Tales ensayos deben reunir las siguientes características: 7.5.28.1 Deben simular lo más fielmente posible operaciones reales, teniendo en cuenta factores tales como la complejidad de las operaciones, el número de empleados que están trabajando y el tiempo de duración. 7.5.28.2 Debe ser posible que en el(los) medio(s) seleccionado(s) se pueda cultivar un amplio espectro de microorganismos, incluyendo aquellos que se esperaría encontrar en un ambiente donde se efectúa el llenado. 7.5.28.3 Deben incluir un número suficiente de unidades de producción para que se tenga un alto grado de seguridad de ser detectados aún los niveles bajos de contaminación. 7.5.28.4 Se debe incluir un mínimo de 3.000 unidades de producción en cada llenado de caldo. Se debe procurar llegar al nivel cero de crecimiento, debiendo ser considerada inaceptable cualquier cifra superior a 0.1% de unidades contaminadas. Igualmente que en los ensayos iniciales se realicen mínimo tres llenados consecutivos para garantizar la reproducibilidad de los resultados. Toda contaminación debe ser investigada. Los llenados de caldo deben repetirse a intervalos regulares, y siempre que tenga que efectuarse una comprobación como resultado de alguna alteración significativa en la producción, instalaciones, equipos u operaciones de procesado. 7.5.28.5 Se debe cuidar de que las comprobaciones no incidan negativamente en el procesado. 7.5.29 Deben controlarse regularmente las fuentes de provisión de agua, los equipos de tratamiento de agua y el agua tratada, para verificar si existen sustancias químicas, contaminación biológica o contaminación con endotoxinas, con el fin de asegurar, antes de usarla, que el agua cumple con las especificaciones correspondientes al uso que se le quiere dar. Deben mantenerse registros de los resultados obtenidos y de las medidas adoptadas.

El equipo de obtención de agua para producción debe encontrarse validado de acuerdo al protocolo establecido. 7.5.30 Las actividades efectuadas en áreas estériles deben reducirse al mínimo, especialmente cuando se están efectuando operaciones asépticas y el movimiento de personal debe ser metódico y controlado, con el fin de evitar la excesiva generación de partículas viables y no viables. Debido a la naturaleza de la vestimenta empleada, la temperatura y la humedad del ambiente no deben ser tan altas que causen incomodidad. 7.5.31 Es preciso reducir al mínimo la contaminación microbiológica de las materias primas y la “carga biológica” debe ser verificada antes de la esterilización. En las especificaciones se deben incluir normas de calidad microbiológica, cuando los resultados de las operaciones de control así lo aconsejan. 7.5.32 La presencia de recipientes y materiales que pueden desprender fibras debe reducirse al mínimo en las áreas estériles y evitarse completamente cuando se está efectuando un trabajo aséptico. 7.5.33 Después del proceso final de esterilización, el manejo de los componentes, recipientes de productos a granel y equipos debe efectuarse de tal forma que no se contaminen nuevamente. Debe identificarse debidamente la etapa del procesado de componentes, recipientes de productos a granel y equipos. 7.5.34 El intervalo entre el lavado y el secado y la esterilización de los componentes, recipientes de productos a granel y otros equipos, como también el intervalo entre la esterilización y el uso, deben ser lo más breves posibles, y deben someterse a un límite de tiempo acorde con las condiciones de almacenamiento comprobadas. 7.5.35 El tiempo transcurrido entre el inicio de la preparación de una solución y su esterilización o filtración a través de filtros retenedores de bacterias debe ser lo más breve posible.

Debe establecerse un tiempo máximo aceptable para cada producto, teniendo en cuenta su composición y el método de almacenamiento recomendado. 7.5.36 Todo gas utilizado para purgar o recubrir un producto debe pasarse a través de un filtro esterilizador de eficiencia comprobada. 7.5.37 La contaminación microbiológica de los productos (“carga biológica”) debe ser mínima antes de la esterilización. Debe establecerse el límite funcional al que puede llegar la contaminación inmediatamente después de la esterilización, el cual debe estar relacionado con la eficiencia del método a ser empleado y con el riesgo de sustancias pirogénicas. Todas las soluciones, deben pasar por un filtro que retiene microorganismos, de ser posible inmediatamente antes del proceso de llenado. 7.5.38 Todos los componentes, recipientes de productos a granel y cualquier otro artículo que sea necesario en las áreas estériles donde se efectúan trabajos asépticos, se deben esterilizar y de ser posible, introducir a dichas áreas a través de esterilizadores de dos puertas empotrados en la pared. En algunas circunstancias podrían ser aceptables otros procedimientos que dan los mismos resultados en lo que respecta a impedir la contaminación 7.5.39 Debe validarse la eficacia de cualquier sistema nuevo de procesado y esa validación debe repetirse a intervalos regulares y especialmente cuando se ha hecho un cambio importante en el procesado o en los equipos utilizados. 7.5.40 Se puede efectuar la esterilización por medio de calor húmedo o seco, por óxido de acetileno (u otro agente esterilizador apropiado), por filtración y el subsiguiente llenado aséptico de los recipientes finales estériles, o por irradiación con radiación ionizante (pero no con radiación ultravioleta, a menos que éste procedimiento haya sido totalmente comprobado). Cada método tiene sus aplicaciones y limitaciones particulares.

De ser posible y conveniente, el método de elección debe ser la esterilización térmica. 7.5.41 Todos los procedimientos de esterilización y despirogenización deben ser validados. Se debe prestar especial atención cuando el método de esterilización adoptado no se conforma a las normas nacionales o a las de la Farmacopea, o bien cuando se emplea con una preparación que no sea una simple solución acuosa o aceitosa. En todo caso, el método de esterilización debe estar conforme a las autorizaciones de fabricación y comercialización y evaluarse periódicamente su efectividad. 7.5.42 Antes de aprobar un método de esterilización, debe demostrarse que es adecuado para el producto en cuestión y que es eficaz para alcanzar los niveles de esterilización deseados en todas las partes de cada tipo de carga a ser procesada. Este trabajo de verificación debe repetirse a intervalos preestablecidos, o anualmente como mínimo, también cuando se han introducido modificaciones importantes en los equipos y procesos. Así mismo, deben mantenerse registros de los resultados obtenidos. 7.5.43 Los indicadores biológicos deben ser considerados solamente como factores adicionales para el control de la esterilización. En caso de que se utilicen, deben tomarse precauciones estrictas para evitar que sean causa de contaminación microbiana. 7.5.44 Se debe contar con un medio inequívoco de distinguir los productos que han sido esterilizados de los que no lo han sido. Cada canasta, bandeja, u otro tipo de transportador debe ser claramente etiquetado con el nombre del material, el número del lote y una indicación de si ha sido o nó esterilizado. Sin embargo el uso de dicho indicador no sustituye el análisis de esterilidad al producto terminado. 7.6 Esterilización de Materiales. 7.6.1 Esterilización térmica.

Cada ciclo de esterilización térmica debe ser registrado mediante equipos apropiados, y con la debida precisión, como por ejemplo en una tabla de tiempo/temperatura con una escala de tamaño adecuado. La temperatura debe registrarse mediante una sonda colocada en el punto más frío de la carga o de la cámara cargada, habiéndose determinado este punto durante la validación; preferiblemente la temperatura debe ser verificada, comparándola con otra temperatura tomada mediante otra sonda independiente colocada en la misma posición. La mencionada tabla de tiempo/ temperatura, o bien una fotocopia de la misma, debe formar parte del registro del lote. Puede emplearse también indicadores químicos o biológicos, pero éstos no deben reemplazar a los controles efectuados por medios físicos. 7.6.1.1 Se debe dejar transcurrir suficiente tiempo para que toda la carga alcance la temperatura requerida antes de empezar a medir el tiempo de esterilización. Para cada tipo de carga debe determinarse dicho tiempo. 7.6.1.2 Luego de la etapa de alta temperatura de un ciclo de esterilización térmica, se deben tomar precauciones para evitar que una carga esterilizada se contamine durante el enfriamiento. Todo líquido o gas de enfriamiento que estará en contacto con el producto deberá esterilizarse. 7.6.2 Esterilización con calor húmedo. La esterilización con calor húmedo es apropiada solamente para materiales que puedan mojarse con agua y para soluciones acuosas. Para controlar éste proceso debe tenerse en cuenta tanto la temperatura como la presión. Normalmente el instrumento que registra la temperatura debe ser independiente del utilizado para el control, y se debe utilizar un indicador de temperatura también independiente, cuya lectura debe compararse regularmente con el registrador de la tabla durante el período de esterilización. Si se trata de esterilizadores que tienen un drenaje en el fondo de la cámara, tal vez sea necesario registrar también la temperatura en esta posición, durante todo el período de esterilización.

Cuando forma parte del ciclo una fase al vacío, entonces deben efectuarse controles regulares para verificar si la cámara pierde. 7.6.2.1 Los productos a ser esterilizados, siempre que no se trate de recipientes herméticamente cerrados, deben envolverse en un material que permita la eliminación del aire y la penetración de vapor, pero que impida la recontaminación después de la esterilización. Todas las partes de la carga deben estar en contacto con el agua o el vapor saturado a la temperatura requerida y por el tiempo requerido. 7.6.2.2 Se debe asegurar que el vapor empleado en la esterilización sea de la calidad adecuada y que no contenga aditivos en un nivel tal que puedan ser causa de contaminación del producto o de los equipos. 7.6.3 Esterilización en calor seco. Cuando se emplea el proceso de esterilización en calor seco, el aire debe circular dentro de la cámara, manteniéndose una presión positiva, para impedir la entrada de aire no estéril. El aire suministrado debe ser pasado por un filtro que retenga microorganismos. Si el proceso de esterilización con calor seco tiene por objeto también la eliminación de pirógenos, como parte de la comprobación deberán efectuarse pruebas de impugnación empleando endotoxinas. 7.6.4 Esterilización por radiación. La esterilización por radiación se usa principalmente para la esterilización de materiales y productos sensibles al calor. Debido a que muchos productos y materiales de envasado son sensibles a la radiación, se permite emplear éste método cuando la ausencia de efectos nocivos sobre el producto ha sido confirmada experimentalmente. La radiación ultravioleta no es un método aceptable de esterilización terminal. 7.6.4.1 Si la esterilización por radiación se encarga a un contratista independiente, el fabricante es responsable de asegurar que se cumplan las normas aquí descrita, y que el proceso de esterilización sea comprobado.

Debe especificarse las responsabilidades del operador de la planta de radiación (de emplear la dosis correcta, por ejemplo). 7.6.4.2 La dosis de radiación debe ser medida durante el procedimiento de radiación. Con éste fin, se debe emplear dosímetros que sean independientes de la tasa de radiación, que indiquen una medida cuantitativa de las dosis recibida por el producto mismo. Los dosímetros deben insertarse en la carga en número adecuado, y suficientemente cercanos unos a otros para asegurar que haya un dosímetro en la cámara en todo momento. Cuando se trata de dosímetros plásticos, deben emplearse dentro del tiempo límite después de su calibración. Debe verificarse las absorbancias del dosímetro poco después de su exposición a la radiación. Los indicadores biológicos puedan emplearse solamente como un control adicional. Los discos de colores sensibles a la radiación pueden usarse para distinguir entre los envases que han sido sometidos a la radiación y aquellos que no; dichos discos no son indicadores de una esterilización adecuada. La información obtenida debe formar parte del registro del lote. 7.6.4.3 En los procedimientos de validación se debe asegurar que se tengan en cuenta debidamente los efectos de las variaciones en la densidad de los envases. 7.6.4.4 Los materiales deben manipularse de tal forma que se evite la confusión entre los materiales que han sido irradiados y los que no. Cada recipiente debe contar con un sensor de radiación que indique que ha sido sometido al tratamiento con radiación. 7.6.4.5 La dosis total de radiación debe administrarse dentro de un lapso preestablecido. 7.6.5 Esterilización por óxido de etileno. Diversos gases y productos fumigantes pueden emplearse para la esterilización. El óxido de etileno debe utilizarse únicamente cuando ningún otro método es viable.

Durante el procedimiento de validación debe demostrarse que el gas no surte ningún efecto nocivo para el producto y que las condiciones y el tiempo asignado a la desgasificación son suficientes para reducir el gas residual y los productos de reacción hasta límites aceptables definidos para el tipo de producto o material. Dichos límites deben ser incorporados a las especificaciones. 7.6.5.1 Es esencial el contacto entre el gas y las células microbianas; deben tomarse precauciones para evitar la presencia de organismos que puedan estar envueltos en materiales tales como cristales o proteína seca. La naturaleza y cantidad de los materiales de envasado pueden influir significativamente en el proceso. 7.6.5.2 Antes de su exposición al gas, debe establecerse un equilibrio entre los materiales, la humedad y temperatura requeridas por el proceso. El tiempo empleado en esta operación debe considerarse en relación con la necesidad de reducir al mínimo posible el tiempo transcurrido antes de la esterilización. 7.6.5.3 Cada ciclo de esterilización debe ser controlado mediante indicadores biológicos, utilizando un número adecuado de piezas de prueba en toda la carga. La información obtenida por este medio debe integrar el registro del lote. 7.6.5.4 Los indicadores biológicos deben ser almacenados y usados de conformidad con las instrucciones del fabricante, y su desempeño debe ser verificado mediante controles positivos. 7.6.5.5 Para cada ciclo de esterilización debe mantenerse registros del tiempo empleado para completar el ciclo, de la presión, de la temperatura, y de la humedad dentro de la cámara durante el proceso, como también de la concentración de gas. La presión y la temperatura deben registrarse en una tabla durante todo el ciclo. Estos datos deben formar parte del registro del lote. 7.6.5.6 Después de la esterilización, la carga debe ser almacenada en forma controlada y con la debida ventilación, para permitir que el gas residual y los productos de reacción disminuyan hasta el nivel definido.

Este proceso debe comprobarse. 7.7 Filtración para los medicamentos homeopáticos. 7.7.1 Ciertas soluciones y líquidos que no pueden ser esterilizados en el recipiente final, pueden ser filtradas a través de un filtro estéril con poros de tamaño nominal 0.22 micras (o menos), o de uno que tenga características equivalentes de retención de microorganismos, y cargados en recipientes previamente esterilizados. Mediante tales filtros pueden eliminarse bacterias y moho, pero no todos los virus y micoplasmas. Se debe tener en cuenta la posibilidad de complementar el proceso de filtración con algún grado de tratamiento térmico. 7.7.1.1 Debido a los potenciales riesgos adicionales que podría significar el empleo del método de filtración, a diferencia de otros métodos de esterilización, sería aconsejable emplear un filtro de doble capa de filtración o efectuar una segunda filtración con otro filtro retenedor de microorganismos, inmediatamente antes del llenado. La filtración final estéril debe llevarse a cabo lo más cerca posible al punto de llenado. 7.7.1.2 No deben emplearse filtros que desprendan fibras. El uso de filtros que contienen asbesto debe descartarse totalmente. 7.7.1.3 Debe controlarse la integridad del filtro empleando un método apropiado, tal como la prueba de punto de burbujeo inmediatamente después de cada uso (también sería conveniente verificar el filtro de esta manera antes del uso).