Por la cual se expide el Reglamento Técnico que contiene el Manual de Buenas Prácticas de Manufactura de los Gases Medicinales

ÁREAS DE ALMACENAMIENTO. Todas las áreas deben estar identificadas. La disposición de éstas permitirá la separación entre los gases medicinales y los gases industriales, cumpliendo con los siguientes aspectos: 1. Durante el almacenamiento los cilindros deben estar protegidos del cualquier deterioro externo. El nivel de protección incluye el almacenamiento bajo techo, la protección de los dispositivos de embalaje de cilindros y hasta la protección del cilindros individual. 2. Los cilindros no deben estar expuestos a una temperatura ambiente superior a 52 *C, RESOLUCIÓN NÚMERO 4 4 1 0 DE 2009 HOJA No 18 Las áreas de almacenamiento deben tener dimensiones apropiadas para el fin al que se destinan, de acuerdo con la capacidad de producción, estar limpias, ventiladas y ordenadas, permitiendo la rotación ordenada de los inventarios; igualmente, estar libres de materiales combustibles para evitar confúsiones, riesgos de contaminación. Contar con un mecanismo que garantice que las áreas de almacenamiento estén libres de la presencia de insectos, roedores u otros agentes externos. Los pisos, paredes y techos, serán de material resistente, de fácil limpieza, mantenidos en buenas condiciones. Disponer de manuales que contengan los procedimientos que indiquen las condiciones para el almacenamiento de materias primas y productos terminados. Contar con las siguientes áreas o zonas de almacenamiento debidamente delimitadas: a) Materias primas. b) Insumos y materiales de empaque. c) Clasificación de envases vacíos. d) Envases vacios aptos para el llenado. e) Envases llenos en cuarentena. f Productos terminados aprobados. Las áreas de pesaje, pueden ser parte de las de almacenamiento o de producción. El pesaje de las materias primas y la estimación de su rendimiento mediante dicha operación, generalmente se realizan en áreas separadas destinadas al pesaje, con dispositivos especiales para controlar contaminantes, como el polvo.

ÁREAS DE PRODUCCIÓN. Las condiciones que deben cumplir las áreas de producción son las siguientes: 1. Con el objeto de reducir al mínimo los riesgos para la salud causados por la contaminación cruzada, se debe contar con instalaciones independientes y autónomas para la fabricación de gases medicinales, con excepción de la obtención de oxigeno y nitrógeno por el método de licuefacción del aire. Es preferible que las instalaciones estén ubicadas de tal forma que la producción pueda llevarse a cabo en un orden lógico y concordante con la secuencia de las operaciones de producción; así mismo, deben reunir las condiciones de limpieza exigidas en la presente resolución. Las áreas de trabajo y de almacenamiento durante el procesado deben permitir la lógica ubicación de los equipos y materiales, de forma que se reduzca al mínimo el riesgo de confusión entre los distintos productos y sus componentes, se evite la contaminación cruzada y se reduzca el riesgo de omisión y aplicación errónea de cualquiera de las operaciones de fabricación o control. Las instalaciones de envasado de gases medicinales deben estar diseñadas y planificadas de manera que se eviten confusiones y contaminaciones cruzadas. Las áreas de producción deben ser iluminadas, especialmente donde se efectúan los controles en línea de producción.

ÁREA DE CONTROL DE CALIDAD. Las condiciones que deben cumplir los laboratorios de control de calidad son: qu ON vo RESOLUCIÓN NÚMERO ¡¡44](ÍbEz2009 ,; mit AU LU HOJA No 19 5. Estar separados de las áreas de producción. Diseñados de conformidad con las operaciones que en ellos se habrán de efectuar. Contar con un sitio especifico para el almacenamiento de patrones de referencia. En el diseño de! laboratorio debe contemplarse el empleo de materiales de construcción adecuados. Se debe prever una adecuada ventilación y prevenir la formación de vapores nocivos.

EQUIPOS. Los equipos se deben diseñar, construir, adaptar, ubicar y mantener de acuerdo con las operaciones a realizar. Su diseño y Ubicación deben ser tales que se reduzca al mínimo el riesgo de cometer errores, que se pueda efectuar eficientemente la limpieza y mantenimiento de los mismos, con el fin de evitar la contaminación cruzada, polvo, suciedad y en general, todo aquello que pueda influir negativamente en la calidad de los productos. Las condiciones relacionadas con los equipos son: 1. 10. 11. La instalación de los equipos se debe hacer de tal manera que el riesgo de error y contaminación sea mínimo. La cañería fija debe tener carteles que indiquen su contenido y si es posible, la dirección del fiujo. Todas las cañerías y otros artefactos de servicios deben marcarse debidamente y cuando se trate de gases y líquidos, prestarse especial atención para que se empleen conexiones o adaptadores que no sean intercambiables entre sí. Para llevar a cabo las operaciones de producción y control, se debe contar con balanzas y otros equipos de medición, dotados del alcance y precisión adecuados, los cuales serán calibrados conforme a un cronograma fijo. Los equipos de producción estarán diseñados, mantenidos y ubicados de forma que puedan utilizarse para los fines previstos. El diseño de los equipos de producción debe permitir la limpieza fácil y completa sobre la base de un cronograma fijo. Los equipos e instrumentos del laboratorio de control serán adecuados para los procedimientos de análisis previstos. Los equipos de producción no deben presentar riesgos para los productos. Las partes de los equipos que entran en contacto con el producto no deben ser reactivos, aditivos, ni absorbentes, hasta el punto que puedan influir en la calidad del medicamento. Los equipos defectuosos serán eliminados de las áreas de control de la calidad o, al menos identificados claramente como tales. No debe haber conexiones removibles entre los ductos por los cuales circulan los diferentes gases. Los manifolds o rampas de llenado, termos, carrotanques y cilindros estarán provistos de conexiones de llenado que correspondan a los establecidos para los diferentes gases medicinales, a fin de evitar confusión. RESOLUCIÓN NÚMERO 44 1 ÍDe 2009 q HOJA No 20 12. Las conexiones de las válvulas en las rampas de llenado deben ser específicas para cada gas, con el fin de evitar intercambiabilidad de las diferentes derivaciones particulares de estos. 13. Deben documentarse las especificaciones técnicas de las válvulas de conexión para los diferentes gases medicinales y estar a disposición del personal en las áreas donde se requieran. 14. Las válvulas de retención que se usen para prevenir el retorno de material extraño, contaminación o intercambio de producto dentro de los sistemas de producción y distribución, deben ser evaluadas antes y durante su uso, registrando los controles y las revisiones. Dichas válvulas deben ser sometidas a estudios de validación para garantizar que mantiene las especificaciones establecidas. 15. Realizar la prueba hidrostática a las lineas de abastecimiento, tuberías, conexiones y periódicamente, verificar la hermeticidad de las mismas. CAPÍTULO Xil MATERIALES, MATERIAS PRIMAS Y MATERIAL DE ENVASADO

MATERIALES. Los materiales empleados en la fabricación de los gases medicinales deben ser sometidos a cuarentena inmediatamente después de su recepción o procesamiento, hasta que sea autorizado su uso o distribución y se almacenarán en las condiciones apropiadas establecidas por el fabricante, en orden que pueda efectuarse la segregación de los lotes y rotación de las existencias, según la regla de que los primeros que llegan son los primeros que salen.

MATERIAS PRIMAS. La adquisición de las materias primas es un procedimiento que debé ser realizado por personal capacitado que posea conocimientos acerca de los productos y sus proveedores. Dentro de los requisitos para la adquisición de las materias primas se encuentran: 1, Adquirir solamente de los proveedores que figuran en la especificación respectiva y siempre que sea posible, directamente del productor. Se recomienda que el tema de las especificaciones establecidas por el fabricante para las materias primas, sea discutido por éste con los proveedores y que deliberen acerca de todos los aspectos de la producción y del control de materias primas, incluyendo la manipulación, etiquetado, requisitos de envasado, como también de los procedimientos que deben observarse en caso de queja o rechazo. 2. Revisar en cada envío los contenedores para comprobar que el envase y el sello no han sido alterados y que haya concordancia entre el pedido, la nota de envío y las etiquetas del proveedor. -3. Revisar todos los materiales recibidos, para asegurar que el envío corresponda al pedido. Los contenedores deben limpiarse si fuere necesario e incluirse los datos correspondientes en las etiquetas. 4. Cualquier daño en los contenedores u otro problema que pueda influir negativamente en la calidad de un producto, debe registrarse y comunicarse al departamento de control de calidad de la empresa o institución para su debida investigación. 5. Si un envío de materiales está compuesto de diversos lotes, cada lote debe considerarse independientemente para el muestreo, ensayo y autorización. [A z ESOLUCIÓN NÚMERO , cs RESOLUCIÓN NÚMER «¿44 ¿ 4 PE 2009 HOJA No 21 10. 11. 12. 13. Las materias primas del área de almacenamiento serán etiquetadas. Las etiquetas deben contener la siguiente información, como mínimo: a) El nombre con que ha sido designado el producto y cuando fuere aplicable, el código de referencia. b) Él(los) número(s) de lote(s) asignado(s) por el proveedor y si lo(s) hubiere, el (los) número(s) de lote(s) asignado(s) por el fabricante al recibirio(s). c) Siempre que sea apropiado, la condición de los contenidos, a saber: en cuarentena, prueba, autorizados, rechazados, devueltos, o retirados. d) Cuando corresponda, la fecha de caducidad o, la fecha después de la cual se hace necesaria una nueva prueba. En caso de que los sistemas de almacenamiento hayan sido totalmente computarizados, no es necesario que toda la información mencionada figure en la etiqueta en forma legible. : Adoptar los procedimientos o medidas adecuadas para asegurar la identidad del contenido de cada recipiente de materia prima. Así mismo, se deben identificar los recipientes de material a granel de los cuales se han retirado muestras. Utilizar exclusivamente materias primas autorizadas por el departamento de control de la calidad y que cuenten con el tiempo de conservación. Las materias primas deben ser suministradas solamente por el personal designado, de conformidad con un procedimiento escrito, a fin de asegurar que los materiales respectivos sean correctamente pesados, medidos y colocados en envases limpios y etiquetados. El peso y volumen de cada material suministrado deben ser controlados, operación que se registrará. Los materiales expedidos por cada lote del producto final deben mantenerse juntos y ser visiblemente etiquetados como tales.

MATERIALES DE ENVASADO. La adquisición, manipulación y control de los materiales de envasado impresos debe efectuarse de la misma manera que las materias primas; son requisitos, los siguientes: 1. 2. Prestar especial atención a los materiales de envasado impresos. Mantenerse almacenados en condiciones seguras, a fin de impedir que el personal no autorizado tenga acceso a ellos. Para evitar confusión, las etiquetas sueltas y otros materiales sueltos deben almacenarse y transportarse en contenedores cerrados independientes. Los materiales de envasado deben suministrarse solamente a las personas designadas, conforme a un procedimiento aprobado y documentado. A cada envio o lote de material impreso o de material primario de envasado, se le debe asignar un número especial de referencia o marca de identificación. Todo material de envasado primario o material de envasado impreso desactualizado u obsoleto debe ser destruido y registrarse el destino que se le asigna. RESOLUCIÓN NÚMERO ¡44 1 UE 2009 HOJA No 22 7. Ántes de ser utilizados todos los productos y materiales de envasado deben «ser examinados, previo su envío al departamento de envasado, en lo que respecta a la cantidad, identidad y conformidad con las respectivas instrucciones de envasado. 8. La limpieza de los envases debe ser realizada de acuerdo con procedimientos establecidos para prevenir que alguna contaminación o impureza ingrese a los mismos. 9. Los envases para gases medicinales contarán con especificaciones técnicas en donde se indique la referencia de las mismas. 10. Para la identificación de los envases de gases medicinales, debe seguirse el código de colores establecido en las Normas Farmacológicas vigentes. 11. Realizar una inspección externa de cada cilindro, observando abolladuras, quemaduras de arco, golpes, presencia de aceite, grasa, u otros signos de daño externo, incluido fuego o daño térmico que puedan causar que un cilindro no esté aceptable o sea inseguro para su uso. Esta inspección debe hacerse en la etapa de clasificación de cilindros vacios y quedará registrada como señal de aprobación o rechazo de los cilindros inspeccionados. Los cilindros rechazados una vez que han sido acondicionados para el uso podrán ser incorporados nuevamente al proceso. a a 12. Para el oxígeno y el aire medicinal, se debe realizar una prueba de olor para detectar la presencia de algún olor extraño. En caso de detectarse un olor no característico, se debe enviar el cilindro a mantenimiento. 13. Cada actividad de mantenimiento a un cilindro debe quedar registrada. 14. Se debe realizar una prueba de sonido como indicador de la corrosión interna de los cilindros. Este procedimiento no debe ser realizado sobre cilindros de aluminio u otros cilindros en los que sus materiales de construcción no lo permitan. 15. Para los cilindros de gases medicinales deben establecerse procedimientos para realizar la prueba de presión hidrostática y verificar la vigencia de la misma en cada cilindro antes de su uso. Dicha verificación quedará registrada. 16. Las válvulas asociadas a los cilindros deben ser específicas para cada gas y en las mismas se garantiza la ausencia de partículas, aceite o grasa. El procedimiento de inspección de válvulas, indicando la referencia de la misma, quedará documentado y adicionalmente dicha revisión incluirá: a) Verificación de hilos de rosca dañados en la válvula o en la parte superior. del vástago. : b) Verificación del estado de la manija y el vástago de la válvula a fin de establecer que no estén doblados o presenten otros signos de daño. c) Observación de signos visibles de desgaste y corrosión en la válvula y daños visibles producidos por excesivo calor o daño causado por fuego. a) Verificar que la válvula sea la correcta según el gas medicinal a ser llenado. 17. En los termos usados para gases medicinales se debe establecer especificaciones para realizar las siguientes inspecciones antes de ser llenados: a) Inspección externa del recipiente para detectar daños externos. Inspección de todas las conexiones de entrada y salida. c) Las conexiones correctas para cada tipo de gas, deben estar soldadas de forma permanente de tal modo que se eviten cambios no autorizados de los conectadores. d) El uso de acoples de adaptación en las conexiones no es permitido. €) Inspección básica al sistema de medición de referencia del contenido. nm a, SS RESOLUCIÓN NÚMERO ¿44 ¿0 DE 2009 HOJA No 23 f) Inspección del rotulado de los envases, conteniendo: etiquetas de identificación del gas y marcas permanentes con el nombre del mismo. Todos los envases deben tener el nombre del gas cerca de las conexiones de ingreso y salida. 9) Las etiquetas deben ser de material lavable, seguro y fácilmente legible. h) Todas las etiquetas dañadas serán removidas. i) Los envases criogénicos para gases medicinales deben tener instaladas válvulas o dispositivos de no retorno en la línea de salida del gas antes de la conexión exterior o, en su defecto, en el punto más próximo posible a la conexión entre el envase y la red de tubería en el lado de la red de distribución del cliente, para asegurar que el gas no es contaminado por los procesos del cliente. 18. Todos los aditamentos para los cilindros de oxígeno y demás gases oxidantes deben conservarse sin grasa ni aceite. 19. Las válvulas de los cilindros no serán removidas o reparadas sino por el envasador responsable del gas. 20. Todo cilindro debe tener estampado en bajo relieve: el nombre del propietario del cilindro; la presión máxima de servicio o ta presión de prueba; el peso tara del cilindro siempre que se trate de gases licuados; el volumen del cilindro en litros de agua; fecha de la última prueba hidrostática, indicando mes, año, logotipo del laboratorio de prueba hidrostática; norma técnica de fabricación del cilindro y número serial de identificación del mismo. No se deben remover, cambiar o alterar marcas o números de identificación de los cilindros. Todos los cilindros nuevos deben contar con las marcas señaladas en el presente literal. En caso que un cilindro en Uso, no cuente con la totalidad de esta información los datos faltantes deben incorporarse en la siguiente prueba hidrostática, excepto la norma técnica de fabricación. 21. No se deben usar sitios subterráneos para el almacenamiento de gases comprimidos. CAPÍTULO Xtil PRODUCTOS INTERMEDIOS, A GRANEL Y ACABADOS

CONSERVACIÓN DE LOS PRODUCTOS INTERMEDIOS Y A GRANEL. Los productos intermedios y a granel deben ser mantenidos en condiciones que garanticen las especificaciones de calidad y seguridad del producto. PARÁGRAFO. Los productos intermedios y a granel, adquiridos como tales, deben ser manejados como si fueran materias primas.

PRODUCTOS ACABADOS. Los productos acabados deben mantenerse en cuarentena hasta su expedición final, después de lo cual deben almacenarse como existencia utilizable en las condiciones establecidas por el fabricante. CAPÍTULO XIV MATERIALES RECHAZADOS, PRODUCTOS RETIRADOS Y DEVUELTOS

IDENTIFICACIÓN DE MATERIALES RECHAZADOS. Los materiales y productos rechazados deben ser identificados como tales, almacenados separadamente en áreas restringidas y ser devueltos a los proveedores o, cuando sea apropiado eliminarlos. Cualquiera sea la determinación adoptada, ésta debe ser aprobada por la persona autorizada, debiendo registrar el procedimiento realizado. ESOLUCIÓN NÚ nao ET BOY RESOLUCIÓN NÚMERO E 445 0pF 2009 UN HOJA No 24

PRODUCTOS RETIRADOS. Los productos retirados deben ser identificados y almacenados separádamente en un área segura, hasta que se decida su destino. Esta decisión debe adoptarse en el menor tiempo posible por la persona autorizada, debiendo registrar el procedimiento realizado.

PRODUCTOS DEVUELTOS. Los productos provenientes del mercado que hayan sido devueltos deben ser eliminados. CAPÍTULO XV REACTIVOS Y PATRONES DE REFERENCIA

REGISTRO DE REACTIVOS. Todos los reactivos deben registrarse al recibirse y al prepararse.

REACTIVOS PREPARADOS EN EL LABORATORIO. Los reactivos hechos en el laboratorio deben prepararse de conformidad con procedimientós escritos y etiquetarse debidamente, indicando en el rótulo la concentración, el factor de normalización, el tiempo de conservación, la fecha en que debe efectuarse la renormalización y las condiciones de almacenamiento. La etiqueta debe estar firmada y fechada por la persona que haya preparado el reactivo.

PATRONES DE REFERENCIA. Los patrones de referencia pueden estar disponibles en forma de patrones de referencia oficiales; cuando son preparados por el fabricante deben ser analizados, autorizados, almacenados y conservados en un área segura bajo la responsabilidad de una persona designada para el efecto. Los patrones de referencia oficiales deben utilizarse sólo para el propósito descrito en la monografía correspondiente. Para garantizar la normalización de los patrones secundarios o de trabajo, se deben realizar pruebas y controles adecuados a intervalos regulares. Todo patrón de referencia y secundario preparado en la misma fábrica debe basarse en los patrones de referencia oficiales, cuando éstos estén disponibles. Todo patrón de referencia se debe almacenar y emplear de tal forma que no se vea afectada su calidad. CAPÍTULO XVI MATERIALES DE DESECHO

ALMACENAMIENTO Y ELIMINACIÓN DE MATERIALES DE DESECHO. Se deben adoptar las medidas necesarias para el almacenamiento apropiado y seguro de los materiales de desecho a ser eliminados y en relación con las sustancias tóxicas y los materiales inflamables, se almacenarán en contenedores de diseño adecuado, separados, y cerrados, de conformidad con la normatividad vigente sobre la materia.

RECOLECCIÓN DE MATERIALES DE DESECHO. No se debe permitir la acumulación de materiales de desecho, los cuales se recolectarán en recipientes adecuados para su traslado a los puntos de retiro fuera de los edificios y se eliminarán en forma inocua y sanitaria a intervalos regulares y frecuentes. RESOLUCIÓN NÚMERO ¿44L1U DE 2009 VPO EOW ¿ds HOJA No 25 CAPÍTULO XVII RIESGOS DE CONTAMINACIÓN E INSPECCIÓN ANTES DE SU USO

AGENTES CONTAMINANTES. No se debe permitir que insecticidas, agentes de fumigación y materiales de saneamiento contaminen equipos, materias primas, materiales de envasado, materiales de procesado o productos acabados.

INSPECCIÓN DE MATERIALES. Los envases, sus válvulas asociadas, materias primas y rótulos, deben asegurar la identidad, seguridad, eficacia y pureza de los gases medicinales, por lo que serán inspeccionados antes de su uso, Particularmente los envases de esta clase de medicamentos son usados más de una vez. CAPÍTULO XVII DOCUMENTACIÓN

DOCUMENTACIÓN. La documentación es parte esencial del Sistema de Garantía de Calidad y por lo tanto, debe estar relacionada con todos los aspectos de las BPM., definiendo las especificaciones de todos los materiales y métodos de fabricación e inspección; con el fin de asegurar que el personal involucrado en la fabricación tenga conocimiento sobre lo que tiene que hacer y cuándo hacerlo; asegurar que las personas responsables posean la información necesaria para decidir acerca de la autorización de la venta de un lote de medicamentos y proporcionar a la auditoria los medios necesarios para investigar la historia de un lote sospechoso de tener algún defecto. El diseño y la utilización de un documento dependen del fabricante.