Por la cual se expide la "Guía de Evaluación de la Inmunogenicidad para los Medicamentos Biológicos" y se dictan otras disposiciones.

Objeto. La presente resolución tiene por objeto expedir la "Guía de Evaluación de la lnmunogenicidad para los Medicamentos Biológicos" contenida en el Anexo Técnico que forma parte integral del presente acto administrativo.

Ámbito de aplicación Las disposiciones previstas en la presente resolución, aplican a: 2.1. Las personas naturales y jurídicas que soliciten registros sanitarios de medicamentos biológicos que se pretendan producir en el territorio nacional o importar al país. 2.2. Los titulares de registro sanitario de medicamentos biológicos que soliciten la renovación de registro. 2.3. La autoridad sanitaria del orden nacional, Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos - INVIMA. Parágrafo. Se exceptúa del cumplimiento de lo previsto en la presente resolución a las vacunas, que se regulan por lo dispuesto en la Resolución 1606 de 2014 o la norma que la modifique o sustituya.

Alcance de los estudios clínicos de inmunogenicidad para evaluación de competidores. Para proteínas terapéuticas competidoras, la extensión y tiempo de los estudios clínicos de inmunogenicidad dependerá del grado de similaridad fisicoquímica y funcional entre la proteína terapéutica objeto de evaluación y el producto de referencia (o estándar farmacopéico de referencia, en lo que se refiere a la fase de caracterización físico-química).

Alcance de los estudios clínicos de inmunogenicidad cuando se realicen comparaciones para evaluación de cambios en el proceso de manufactura. La necesidad, extensión y tiempo de los estudios clínicos de inmunogenicidad, se deberá evaluar teniendo en cuenta el grado de similaridad fisicoquímica y funcional del producto elaborado bajo las nuevas n 27SEP 2016 RESOLUCIÓN NÚMERO 0 0 4 4 9 v DE 2016 HOJA No 3 de 39 condiciones frente al producto previamente aprobado por el Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos - INVIMA.

Vigilancia post-comercialización. El titular de registro sanitario de medicamentos biológicos deberá entregar al INVIMA, como parte de los informes periódicos de seguridad, un análisis de los resultados de la evaluación y caracterización de la inmunogenicidad, como es el caso de la valoración de Anticuerpos Anti-Fármaco (ADA) en pacientes colombianos, y cuya periodicidad se realizará teniendo en cuenta la "Guía De Evaluación de la Inmunogencidad de los Medicamentos Biológicos". De acuerdo a los resultados de la evaluación, el INVIMA, podrá modificar la batería de ensayos y la periodicidad de su realización. Parágrafo 1. Para las solicitudes de los registros sanitarios de medicamentos biológicos nuevos y que hayan sido objeto de comercialización en otros países, el interesado debe aportar los análisis de la información post-comercialización de la población allí expuesta. En caso de renovación, se deben adjuntar, además de los informes periódicos aquí señalados, los reportes de eventos adversos que se hubieran presentado y una evaluación de la inmunogenicidad que responda a la gestión y minimización de dichos eventos. Parágrafo 2. La vigilancia de los eventos adversos asociados a la inmunogenicidad, en el marco de las actividades de vigilancia post-comercialización, se hará de acuerdo con lo establecido en el plan de gestión de riesgo de medicamentos biológicos y de las buenas prácticas de farmacovigilancia, incluyendo la farmacovigilancia activa de estos productos, a la que se refiere el Decreto 1782 de 2014 o la norma que lo modifique o sustituya.

Medidas sanitarias de seguridad, procedimientos y sanciones. El incumplimiento de lo dispuesto en la presente resolución, dará lugar a la aplicación del régimen de control y vigilancia sanitaria, medidas sanitarias de seguridad, procedimientos y sanciones contenidas en el Decreto 677 de 1995 ola norma que lo modifique o sustituya.

Notificación. La presente resolución se notificará a la Organización Mundial de Comercio - OMC, Comunidad Andina de Naciones - CAN y al Tratado de Libre Comercio - TLC G3, a través del Sistema de Información sobre Medidas de Normalización y Procedimientos de Evaluación de Conformidad.

Vigencia. La presente resolución empezará a regir un (1) año después de la fecha de su publicación, de conformidad con lo previsto en el numeral 5 del artículo 9 de la Decisión Andina 562.

A AVIRIA URIBE a y Protección Social RESOLUCIÓN NÚMERO. O O 4 4 9 OD5 7 sEp 2/3d 6 HOJA No 4 de 39 Continuación de la resolución "Por la cual se expide la "Guía de Evaluación de la Inmunogenicidad para ANEXO TÉCNICO GUÍA DE EVALUACIÓN DE LA INMUNOGENCIDAD PARA LOS MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS (PROTEÍNAS TERAPÉUTICAS) TABLA DE CONTENIDO PARTE I. ASPECTOS GENERALES 1. INTRODUCCIÓN 2. ANTECEDENTES 3. CONSECUENCIAS CLÍNICAS 3.1. Consecuencias para la eficacia 3.2. Consecuencias para la seguridad 3.2.1.Anafilaxis 3.2.2. Síndrome de liberación de cito quillas 3.2.3. Reacciones de infusión 3.2.4. Reacciones no agudas 3.2.5.Reactividad cruzada a proteínas endógenas 4. RECOMENDACIONES PARA LA MITIGACIÓN DEL RIESGO DE INMUNOGENICIDAD EN LA FASE CLÍNICA DEL DESARROLLO DE PROTEÍNAS TERAPÉUTICAS. 4.1. Ensayos para anticuerpos anti-fármacos (ADA) 4.2. Consideraciones sobre las muestras de anticuerpos para productos específicos 4.3. Dosificación 4.4. Eventos adversos 4.5. Alcance de los estudios clínicos de inmunogenicidad cuando se realizan comparaciones. 4.6. Seguimiento post-comercialización

5. FACTORES ESPECÍFICOS DE LOS PACIENTES Y LOS PRODUCTOS QUE AFECTAN LA INMUNOGENICIDAD 5.1. Factores específicos de los pacientes que afectan la inmunogenicidad 5.1.1. Estado inmunológico y competencia del paciente 5.1.2. Sensibilización anterior/ historia de alergias 5.1.3. Vía de administración, dosis y frecuencias de administración 5.1.4. Estado Genético 5.1.5. Estado de Inmuno-Tolerancia a la proteína endógena 5.2 Factores específicos de los productos que afectan la inmunogenicidad 5.2.1.0rigen del producto (humano o foráneo) 5.2.2. Estructura Molecular Primaria / Modificaciones postraslacionales. 5.2.3. Estructura Cuaternaria: Agregados del Producto y Medición de los Agregados 5.2.4.Glicosilación / Pegilación 5.2.5. Impurezas con actividad coadyuvante 5.2.6. Propiedades inmuno-moduladoras de las proteínas terapéuticas 5.2. 7. Formulación 5.2.8. Consideraciones sobre el sistema de envase/cierre 5.2.9. Custodia del producto 6. CONCLUSIONES PARTE II. DIAGNÓSTICO Y FISIOPATOLOGÍA DE LAS CONSECUENCIAS ADVERSAS DE RESPUESTAS INMUNES A PROTEÍNAS TERAPÉUTICAS 1. DIAGNÓSTICO DE LA ANAFILAXIS 2. SÍNDROME DE LIBERACIÓN DE CITOQUINAS 3. RESPUESTAS INMUNES NO AGUDAS

4. RESPUESTAS DE ANTICUERPOS A LAS PROTEÍNAS TERAPÉUTICAS RESOLUCIÓN NÚMERP 0 0 4 49 0 D 7 HOJA No 5 de 39 SEP 2.0n16 Continuación de la resolución "Por la cual se expide la "Guía de Evaluación de/a Inmunogenicidad para los Medicamentos Biológicos" y se dictan otras disposiciones"' 5. UTILIDAD DE LOS ESTUDIOS EN ANIMALES PARTE III. DETALLES ADICIONALES SOBRE LOS MÉTODOS DE EVALUACIÓN Y CARACTERIZACIÓN DE LA INMUNOGENICIDAD 1. MODELOS PREDICTI VOS NO-CLÍNICOS 2. DESARROLLO DE ENSAYOS PARA LA RESPUESTA INMUNE HUMORAL Y CELULAR 2.1. Ensayos estratégicos 2.2. Ensayos para la detección de anticuerpos 2.3. Caracterización de anticuerpos frente a proteínas terapéuticas 3. DETALLES DE LOS MÉTODOS PARA LA EVALUACIÓN Y CARACTERIZACIÓN DE LA INMUNOGENICIDAD 3.1. Ensayos para anticuerpos 3.2. Características de los ensayos 3.3. Estandarización, materiales de referencia y ensayos de validación REFERENCIAS RESOLUCIÓN NÚMERO 004490 D5 7 SEP 2Pg6 HOJA No 6 de 39 Continuación de la resolución "Por la cual se expide la "Guía de Evaluación de la Inmunogenicidad para PARTE I. ASPECTOS GENERALES 1. INTRODUCCIÓN La presente guía tiene el propósito de proporcionar lineamientos a los solicitantes de registro sanitario de medicamentos biológicos. Dichos lineamientos se basan en la evaluación del riesgo, así como en la mitigación de las respuestas inmunes o las respuestas adversas inmunológicamente asociadas con las proteínas terapéuticas que afectan su seguridad y eficacia.

Cualquier aproximación para la evaluación y mitigación de la inmunogenicidad, está determinada por el análisis del caso concreto y debe tomar en consideración la evaluación del riesgo que se describe. Para propósitos de la presente guía, se entiende por inmunogenicidad la capacidad de una proteína terapéutica o de sus coadyuvantes de formulación o impurezas para generar una respuesta inmune frente a ésta y hacia proteínas semejantes, y de inducir eventos adversos clínicos inmunológicamente relacionados. La inmunogenicidad puede ser generada por cualquier medicamento biológico, independientemente de su condición de pionero o competidor, y puede tener consecuencias clínicas sobre su eficacia o su seguridad. Por lo anterior, no es posible determinar ex ante, cuáles son las pruebas particulares para evaluar la inmunogenicidad de todos los productos, lo que existe son modelos y lineamientos que, aplicados caso a caso, aportan información determinante como herramientas de caracterización, que van desde las pruebas analíticas hasta las in vivo y deben ser aplicadas para evaluar la inmunogenicidad en el caso concreto. La parte I "Aspectos Generales", describe las consecuencias clínicas importantes de respuestas inmunes a proteínas terapéuticas y proporciona recomendaciones para la mitigación y minimización del riesgo en la fase de desarrollo clínico y post-comercialización. También describe factores relacionados con pacientes y productos específicos que pueden afectar la inmunogenicidad de las proteínas terapéuticas. Para cada factor, se hacen recomendaciones dirigidas a los solicitantes de registro sanitario que pueden ayudarles a reducir la probabilidad de que estos productos generen una respuesta inmune no deseada.

La Parte II "Diagnóstico y Fisiopatología de las Consecuencias Adversas de Respuestas Inmunes a Proteínas Terapéuticas", provee información suplementaria para el diagnóstico y fisiopatología de las consecuencias adversas particulares de respuestas inmunes a proteínas terapéuticas y una breve discusión de los usos de los ensayos en animales y la realización de pruebas de inmunogenicidad. La Parte III "Detalles Adicionales Sobre los Métodos De Evaluación y Caracterización de la Inmunogenicidad", comprende información sobre los modelos predictivos no-clínicos y desarrollo de ensayos para la respuesta inmune humoral y celular, detalles de los métodos para la evaluación y caracterización de la inmunogenicidad. Esta guía comprende productos usados para modular o modificar la respuesta inmune, incluidos los que son antígeno-específicos, no cubre productos cuyo propósito es inducir una respuesta inmune específica para prevenir o tratar una enfermedad o condición (como vacunas para prevenir enfermedades infecciosas) o para potenciar la actividad de otras intervenciones terapéuticas. Adicionalmente, esta guía incluye los lineamientos generales que serán aplicados en cada situación particular, en consecuencia, con la normativa nacional. 2. ANTECEDENTES Las respuestas inmunes a las proteínas terapéuticas pueden significar problemas tanto para la seguridad de los pacientes como para la eficacia de los productos. Los eventos adversos a nivel de la respuesta inmune, como la anafilaxia, el síndrome de liberación de cito quinas RESOLUCIÓN NÚMERO O o 449 o DE27 SEP 2016 2016 HOJA No 7 de 39 y la neutralización de proteínas endógenas por reactividad cruzada (Parte II) han ocasionado el abandono del desarrollo de proteínas terapéuticas que podrían haber sido eficaces.

Las respuestas indeseadas a proteínas terapéuticas pueden también neutralizar su actividad biológica y resultar en eventos adversos que no solo inhiben la eficacia del medicamento biológico, sino que reaccionan de forma cruzada con su contraparte proteica endógena, generando una pérdida de su función fisiológica, por ejemplo anticuerpos neutralizantes frente a eritropoyetinas terapéuticas que causan aplasia pura de células rojas, por efecto neutralizante sobre la proteína endógena (Hermeling et al. 2004; Rosenberg and Worobec 2004; Rosenberg and Worobec 2005; Koren et al. 2008; Murphy 2011). Dado que la mayoría de los efectos adversos que resultan de la activación de una respuesta inmune a un medicamento biológico parecen estar generalmente mediados por mecanismos humorales, el anticuerpo circulante contra el medicamento biológico ha sido el principal criterio para definir una respuesta inmune a esta clase de productos (La mayoría de las respuestas de anticuerpos IgG and IgE están asociados con eventos adversos clínicos y su generación implica generalmente la colaboración entre antígenos específicos de células T ayudadoras y células B). Existen factores relacionados tanto con el producto como con el paciente que pueden afectar la inmunogenicidad frente a las proteínas terapéuticas. Estos factores son elementos críticos de la evaluación de riesgo de la inmunogenicidad. Idealmente, estos factores deben tomarse en consideración en las etapas tempranas del desarrollo de proteínas terapéuticas. El numeral 3 de la parte I contiene una discusión detallada de la naturaleza y los factores de riesgo para la respuesta inmune a las proteínas terapéuticas, así como las posibles estrategias de mitigación y minimización que podrían ser utilizadas. 3.

CONSECUENCIAS CLÍNICAS El tratamiento de pacientes con proteínas terapéuticas, puede resultar en respuestas inmunes de variada relevancia clínica: desde generación de anticuerpos sin aparente manifestación clínica, hasta reacciones adversas que amenazan la vida. Durante el desarrollo de proteínas terapéuticas se debe procurar dilucidar los mecanismos inmunológicos que subyacen a la aparición de eventos adversos, pues esta información puede facilitar el desarrollo de estrategias para mitigar el riesgo de que se presenten (ver parte I, numeral 3.2.). La extensión de la información requerida para realizar la evaluación riesgo-beneficio variará según el producto del que se trate, de acuerdo con su origen y características, la respuesta inmune relevante, la indicación en la enfermedad objeto de estudio y la población de pacientes expuesta. 3.1. Consecuencias para la eficacia En pacientes tratados con proteínas terapéuticas, el desarrollo de anticuerpos puede limitar la eficacia del producto. Los anticuerpos neutralizantes pueden bloquear la eficacia de las proteínas terapéuticas al elegir como blanco dominios críticos para la eficacia. Por ejemplo, anticuerpos que se unen ya sea al dominio catalítico o al de unión o captación de una enzima terapéutica pueden conducir a la pérdida de la eficacia del producto. La pérdida de eficacia es problemática en todos los productos, pero es de mayor relevancia si el producto hace parte de una terapia vital. Los anticuerpos neutralizantes que reaccionan de manera cruzada con una contraparte endógena no redundante de la proteína terapéutica, también impactan la seguridad, como se discute el numeral 3.2.5. de la parte I.

Tanto los anticuerpos neutralizantes como los no neutralizantes pueden alterar la farmacocinética del producto por el incremento del aclaramiento (y por lo tanto reducir la vida media del anticuerpo en el suero) o, por el contrario, por el prolongamiento de la vida media del anticuerpo en el suero y la actividad del producto. Si un anticuerpo no neutralizante está presente en un título lo suficientemente alto puede unirse a un blanco equivocado de la proteína terapéutica por medio del receptor Fc (FcR) unido a las células, reduciendo o RESOLUCIÓN NÚMERO 004490 DE g16 HOJA No 8 de 39 2 7 StP 20 Continuación de la resolución "Por la cual se expide la "Guía de Evaluación de la Inmunogenicidad para eliminando la eficacia del producto (Brooks et al. 1998; Wang et al. 2008). Aunque algunas respuestas de anticuerpos a las proteínas terapéuticas pueden no tener efecto aparente en la seguridad o eficacia clínicas pueden promover la generación de anticuerpos neutralizantes vía el mecanismo de propagación epítope de respuesta de anticuerpos. (Disis et al. 2004; Hintermann et al. 2011). Los biomarcadores de farmacodinámica pueden ser útiles en la evaluación de las interferencias con la actividad del producto mediada por anticuerpos, aunque la correlación con la respuesta clínica, es usualmente necesaria para determinar la relevancia clínica. 3.2. Consecuencias para la seguridad Las consecuencias para la seguridad de la inmunogenicidad pueden variar ampliamente y a menudo son impredecibles en pacientes a los que se les administran proteínas terapéuticas. De esta manera, debe mantenerse un alto nivel de sospecha para los eventos clínicos que pueden originarse en tales respuestas, incluso si la evaluación de riesgo inicial sugiere un bajo nivel de inmunogenicidad. El solicitante debe proveer una base lógica del paradigma propuesto de evaluación de la inmunogenicidad.

En los siguientes numerales se describen algunas de las más importantes preocupaciones sobre seguridad asociadas a la inmunogenicidad: 3.2.1. Anafilaxis La anafilaxis es una reacción alérgica seria y aguda identificada por ciertas características clínicas. La definición actualmente aceptada se basa en criterios de diagnóstico clínico y no especifica un mecanismo inmunológico particular (Sampson et al. 2006). Históricamente, la definición de anafilaxis ha invocado la participación de anticuerpos IgE específicos. Sin embargo, una definición tan mecánica puede ser problemática en el contexto del desarrollo de proteínas terapéuticas y en otros escenarios clínicos en los que no siempre es posible identificar un mecanismo inmunológico específico, como base del evento adverso. Para capturar todos los potenciales eventos adversos de interés, se recomienda identificar todos los casos que cumplan con los criterios clínicos de anafilaxis, independientemente de la fisiopatología presumida. Información adicional como la evaluación de la histamina y de la triptasa séricas, así como de las fracciones del complemento luego de una reacción o de la detección de anticuerpos IgE asociados a un producto específico, pueden ayudar a dilucidar la fisiopatología de la respuesta anafiláctica y, por lo tanto, guiar las estrategias de control y mitigación. Más aún, la sola presencia de anticuerpos anti-fármaco (ADA) no es necesariamente predicfiva de reacciones anafilácticas o de hipersensibilidad. Para determinar la relevancia clínica de estos anticuerpos es típicamente requerida una correlación con respuestas clínicas. La determinación del mecanismo subyacente, sin embargo, sigue siendo de interés porque la anafilaxis con confirmación de la participación IgE, tiene ciertas implicaciones pronosticas para exposiciones repetidas y también para potenciales opciones terapéuticas de mitigación. 3.2.2.

Síndrome de liberación de citoquinas El síndrome de liberación de citoquinas es un complejo sintomático causado por la rápida liberación de citoquinas pro-inflamatorias por células inmunes (Stebbings et al. 2007; Stebbings et al. 2013). Aunque el síndrome de liberación de citoquinas no está directamente relacionado con la inmunogenicidad, la manifestación clínica de dicho síndrome se puede sobreponer a anafilaxis y otras reacciones adversas inmunológicamente relacionadas. Distinguir este complejo sintomático de otros tipos de reacciones adversas es potencialmente útil para propósitos de mitigación del riesgo. Aunque los mecanismos subyacentes puedan no ser comprendidos en su totalidad, en algunos casos el mecanismo parece estar relacionado a la reactividad cruzada de células que activan receptores expresados en la superficie, los cuales son el objetivo de la proteína terapéutica (por ejemplo, CD28 expresado en células T). En la fase temprana del desarrollo clínico debe realizarse una evaluación basada en el riesgo, Plfr RESOLUCIÓN NÚMERO 00 449 ODE 2016 HOJA No g de 39 2 7 SEP 2ulb Continuación de la resolución "Por la cual se expide la "Guía de Evaluación de la lnmunogenicidad para enfocada en el mecanismo de acción de la proteína terapéutica, así como en resultados de evaluaciones en animales e in vitro para determinar la necesidad de analizar niveles de citoquinas antes y después de la dosis (Los modelos animales en algunos casos pueden ser poco predictivos del comportamiento clínico, cuando se usen deberá definirse con claridad el valor agregado de la prueba y su potencial extrapolación en humanos).

En caso de un evento adverso clínico, tal evaluación contribuye a la evidencia para apoyar el diagnóstico clínico del síndrome de liberación de citoquinas y contribuir a distinguirlo de otras reacciones medicamentosas agudas (por ejemplo, anafilaxis. Ver parte II, numerales 1 y 2) 3.2.3. Reacciones de infusión Las proteínas terapéuticas pueden provocar un amplio rango de efectos agudos: desde leves reacciones sintomáticas, hasta reacciones repentinas y fatales que en el pasado han sido frecuentemente agrupadas como "reacciones de infusión o de administración". Aunque el término implica cierta relación temporal no está bien definido y pueden abarcar un amplio rango de eventos clínicos, incluida la anafilaxis y otros eventos que pueden no estar directamente relacionados con respuestas de anticuerpos, como el síndrome de liberación de citoquinas. En ausencia de una definición consensuada del término "reacción de infusión", la categorización de ciertos eventos adversos como éste sin más detalles, es problemática y no se recomienda. Por lo tanto, es importante que los solicitantes describan detalladamente la temporalidad, la duración y las señales y síntomas específicos observados luego de la administración de un medicamento biológico y proveer información sobre estudios de los mecanismos de acción que puedan facilitar la estrategia de mitigación. 3.2.4. Reacciones no agudas La anafilaxis, el síndrome de liberación de citoquinas y otras reacciones agudas están relacionadas temporalmente con la administración de proteínas terapéuticas. La hipersensibilidad retardada (como la enfermedad del suero) y las respuestas inmunes secundarias a formación de complejos inmunes tienen típicamente una manifestación sub- aguda.

Como resultado, la asociación entre la administración del medicamento biológico y reacciones no agudas, puede ser más difícil de establecer y la evaluación del mecanismo subyacente probablemente requiera el análisis de complejos inmunes circulantes y activación del complemento. Los signos clínicos pueden incluir fiebre, brotes, artralgia, mialgia, hematuria, proteinuria, serositis, complicaciones del sistema nervioso central, anemia hemolítica, frente a una continua respuesta de anticuerpos al medicamento biológico (Hunley et al. 2004; Goto et al. 2009). Cuando se sospecha de una reacción como esta, la evaluación de laboratorio de complejos inmunes circulantes puede ayudar a confirmar el diagnóstico. La necesidad y el nivel de detalle de las evaluaciones de laboratorio, dependerá de cada situación individual. 3.2.5. Reactividad cruzada a proteínas endóqenas Un ADA puede tener consecuencias severas, si inhibe y reacciona cruzadamente con contrapartes endógenas no redundantes de la proteína terapéutica o proteínas relacionadas (Macdougall et al. 2012; Seidl et al. 2012). Si la proteína endógena es redundante en cuanto a la función biológica, la inhibición de las proteínas terapéuticas y endógenas puede no producir un síndrome clínico obvio hasta que el sistema se estrese, porque no todas las funciones biológicas de una proteína endógena pueden ser conocidas o completamente caracterizadas (Stanley et al. 1994; Bukhari et al. 2011). Incluso, las consecuencias a largo plazo del uso de tales anticuerpos pueden no ser conocidos. Una consecuencia adicional de la reactividad cruzada a proteínas endógenas resulta en respuestas de anticuerpos a una proteína terapéutica cuya contraparte endógena está en una superficie celular o de una citoquina endógena expresada en una membrana.