Por la cual se expide la Guía de Estabilidad de Medicamentos Biológicos.

Objeto. La presente resolución tiene por objeto expedir la Guía de Estabilidad de Medicamentos Biológicos, contenida en el anexo técnico que forma parte integral del presente acto administrativo.

Ámbito de aplicación. La presente resolución aplica a: 2.1. Interesados en obtener o renovar el registro sanitario de medicamentos biológicos o modificar el registro por aspectos de estabilidad. 2.2. Titulares, fabricantes e importadores de medicamentos biológicos. Estos responsables deben garantizar la estabilidad del producto en todo el proceso productivo, desde el ingrediente farmacéutico activo hasta el producto farmacéutico terminado, incluyendo los productos intermedios, si se generan dentro del proceso. Así mismo, deben garantizar la estabilidad del producto durante la vigencia del registro sanitario y su comercialización. J i AGO 2.0164 RESOLUCIÓN NUMERO 003690 DE 2016 HOJA No 3 de 18

Aceptación de estudios realizados con base en otras guías. El INVIMA aceptará los estudios de estabilidad de medicamentos biológicos realizados conforme a guías de estabilidad, tales como las emitidas por la Organización Mundial de la Salud - OMS, la Conferencia Internacional de Armonización -ICH y la Food and Drug Administration —FDA. En este caso, dichos estudios deben cumplir con la totalidad de la guía escogida. Para la presentación de los resultados de estabilidad, los interesados deben seguir la estructura establecida en los numerales 3 a 8 y sus respectivos subtítulos del anexo técnico. Parágrafo. Los medicamentos biológicos que requieran de cadena de frio deben presentar los documentos que soporten la validación de la cadena de frio.

Estabilidad de los medicamentos empleados en ensayos clínicos. Los medicamentos biológicos empleados en la realización de ensayos clínicos requieren de estudios de estabilidad. Para tal fin, el Ministerio de Salud y Protección Social expedirá la correspondiente guía. Parágrafo. Hasta tanto se adopte la misma, se aceptarán los resultados de los estudios de estabilidad realizados conforme a estándares internacionales y podrán ser requeridos por el INVIMA durante la evaluación farmacológica o evaluación farmacéutica, para lo cual esa entidad, definirá los lineamientos para su presentación y evaluación.

Verificación y seguimiento a los estudios de estabilidad durante la vigencia del registro sanitario, renovación o modificación. Una vez concedido el registro sanitario, la renovación o modificación en los aspectos de estabilidad, el INVIMA verificará y evaluará los estudios de estabilidad desarrollados, incluidos los estudios de estabilidad de seguimiento.

Vigilancia sanitaria, medidas sanitarias de seguridad, procedimientos y sanciones. El incumplimiento de lo dispuesto en la presente resolución, dará lugar a la aplicación de las medidas sanitarias de seguridad y sanciones contenidas en el Título VIII del Decreto 677 de 1995 o la norma que lo modifique o sustituya.

Notificación. La presente resolución se notificará a la Organización Mundial de Comercio — OMC -, Comunidad Andina de Naciones -CAN- y al Tratado de Libre Comercio -TLC G3 -, a través del Sistema de Información sobre Medidas de Normalización y Procedimientos de Evaluación de conformidad con las normas vigentes.

Vigencia. De conformidad con el numeral 5 del artículo 9 de la Decisión Andina 562, la presente resolución empezará a regir un (1) año después de la fecha de su publicación.

p sil O GAVÑkIA URIBE e alud y Protección Socil 17 AGO 2016 RESOLUCIÓN NÚMERO 003690 DE 2016 HOJA No 4 de 18 ANEXO TÉCNICO Guía de Estabilidad de Medicamentos Biológicos 1. INTRODUCCIÓN 1.1. OBJETIVO DE LA GUÍA 1.2. ALCANCE 1.3. CONSIDERACIONES GENERALES 2. DEFINICIONES 3. CONSIDERACIONES SOBRE LOS ESTUDIOS DE ESTABILIDAD 3.1. PARA PRESENTACIÓN DE ENSAYOS CLÍNICOS 3.2. PARA LA EVALUACIÓN FARMACOLÓGICA Y SOLICITUD DE REGISTRO SANITARIO 3.2.1. Estudios de estabilidad del Ingrediente farmacéutico activo (IFA) 3.2.2. Estudios de estabilidad de Productos intermedios 3.2.3. Estudios de estabilidad del Producto farmacéutico terminado 3.2.4. Estudios de estabilidad para producto reconstituido o diluido 3.2.5. Estudios de estabilidad para modificación del registro sanitario 3.2.6. Estudios de estabilidad para el seguimiento del cumplimiento de las Buenas Prácticas de Manufactura 3.3. PARA EVALUAR EL EFECTO DE LAS SALIDAS ACCIDENTALES DE LAS CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO ESTABLECIDAS 3.4. CASOS ESPECIALES EN VACUNAS Termoestabilidad para liberación de lotes

4. REQUISITOS PARA LA PRESENTACIÓN DEL DISEÑO, PROTOCOLO E INFORME DEL ESTUDIO DE ESTABILIDAD. 4.1. NOMBRE COMPLETO 4.2. INFORMACIÓN DE LOS LOTES 4.2.1. Identificación del lote 4.2.2. Tamaño y tipo de lote 4.3. INFORMACIÓN GENERAL SOBRE EL INGREDIENTE FARMACÉUTICO ACTIVO, PRODUCTO INTERMEDIO Y PRODUCTO FARMACÉUTICO TERMINADO. 4.4. SELECCIÓN Y MUESTREO 4.5. RESPECTO A LA TOMA DE LA MUESTRA 4.6. FRECUENCIA DEL MUESTREO 4.7. METODOLOGÍAS ANALÍTICAS 4.8. PERFIL INDICATIVO DE ESTABILIDAD 4.9. MATERIAL DE ENVASE — CIERRE 4.10. MATERIALES DE REFERENCIA 4.11. CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO 4.12. DATOS PRIMARIOS, DATOS CONSOLIDADOS Y RESULTADOS 4.13. INTERPRETACIÓN DE LOS DATOS Y RESULTADOS 4.13.1. Requisitos para la presentación 4.13.2. Manejo matemático y estadistico de los datos 5. CONCLUSIONES DEL ESTUDIO RESPECTO A LA VIDA ÚTIL, CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO Y MATERIALES DE ENVASE Y CIERRRE DEFINIDOS. 6. VALIDACIÓN DE LA CADENA DE FRÍO 7. RESPONSABILIDADES 8. INFORMACIÓN COMPLEMENTARIA r) e n A 17 ALGO 2015 RESOLUCIÓN NÚMERO 00a0JUDE2016 HOJA No 5 de 18 1. INTRODUCCIÓN 1.1. Objetivo de la guía Establecer los parámetros generales para la realización y presentación de los estudios de estabilidad de medicamentos biológicos. 1.2.

Alcance Las disposiciones contenidas en la presente guía serán de obligatorio cumplimiento por parte de los fabricantes de medicamentos biológicos ubicados en el territorio nacional o fuera de él. La presente guía establece los parámetros y lineamientos para la presentación del protocolo de realización de estudios de estabilidad, y la respectiva conclusión para el establecimiento del tiempo de vida útil y las condiciones de almacenamiento. 1.3. Consideraciones generales La presente guía es adaptada a partir de directrices internacionales de estabilidad de medicamentos biológicos (OMS, ICH, COFEPRIS) teniendo en cuenta que éstos deben incluirse en un programa de pruebas bien definido, diseñado para confirmar el mantenimiento de las condiciones de calidad durante el tiempo de vida útil establecido. Los componentes activos de los medicamentos biológicos, son típicamente proteínas y/o polipéptidos, en los cuales la conservación de la conformación molecular y de la actividad biológica depende de fuerzas covalentes y no covalentes; en consecuencia, son sensibles a los factores ambientales (temperatura, humedad y luz), a la oxidación, al contenido iónico y a la ruptura por cizalladura, por lo tanto, se requieren condiciones bien definidas de almacenamiento con el fin de asegurar la conservación de la actividad biológica y evitar su degradación. Los estudios de estabilidad de los medicamentos biológicos permiten verificar aspectos físico-químicos, bioquímicos e inmunoquímicos, análisis de la entidad molecular y detección cuali-cuantitativa de los productos de degradación, siempre y cuando la pureza y las características moleculares del producto permitan el uso de las diferentes metodologías analíticas. Esta guía contiene lineamientos que facilitan el desarrollo de procedimientos de evaluación de la estabilidad de medicamentos biológicos, con el propósito de garantizar el mantenimiento de las condiciones inicialmente presentadas y/o aprobadas para la obtención, renovación o modificación del registro sanitario. 2.

DEFINICIONES Datos suplementarios a la estabilidad: son datos suplementarios, entre otros, los datos de estabilidad en lotes a escala piloto, formulaciones relacionadas, los productos presentados en envases que no sean los previstos para la comercialización y los fundamentos científicos que sustentan los procedimientos analíticos, el periodo de reanálisis o la vida útil propuestos y las condiciones de almacenamiento. Especificación de liberación: especificaciones que un lote de un producto debe cumplir en el momento de la liberación con el fin de asegurar que mantendrá la calidad a lo largo de su vida útil. 1 7 AGO 2016 003690 DE 20.16 RESOLUCIÓN NÚMERO HOJA No 6 de 18 Estabilidad. Capacidad de un ingrediente farmacéutico activo o producto farmacéutico terminado, de mantener a través del tiempo sus propiedades originales dentro de las especificaciones establecidas, en relación a su calidad, seguridad y eficacia (por ejemplo identidad, concentración o potencia, pureza y apariencia física, etc). Estabilidad en uso o periodo de utilización: tiempo durante el cual se puede utilizar un producto o un preparado reconstituido una vez el recipiente ha sido abierto. Estudios de Aseguramiento de Estabilidad (ongoing stability studies): la estabilidad del ingrediente farmacéutico activo (IFA) y del producto farmacéutico terminado (PFT) debe ser monitoreada de acuerdo con un programa continuo y apropiado, que permita la detección de cualquier evento de inestabilidad (por ej. cambios en los niveles de los productos de descomposición). El propósito del programa de Aseguramiento de Estabilidad es monitorear el comportamiento del IFA y del PFT y determinar que este se mantenga dentro de las especificaciones bajo las condiciones de almacenamiento indicadas en la etiqueta.

Estudios de estabilidad acelerada: estudios diseñados para determinar la tasa de cambio de las propiedades del medicamento biológico en el tiempo como consecuencia de la exposición a temperaturas superiores o inferiores a las recomendadas para el almacenamiento. Estos estudios pueden proporcionar datos de apoyo útiles para establecer las especificaciones de caducidad o de liberación, pero no deben ser utilizados para pronosticar la estabilidad de un medicamento biológico en tiempo y condiciones reales. También podría facilitar información preliminar sobre la estabilidad del medicamento biológico en las etapas tempranas del desarrollo y ayudar a evaluar el perfil de estabilidad después de que se realicen cambios en la fabricación. Estudios de estabilidad natural: también conocidos como estudios de estabilidad en tiempo y condiciones reales, son estudios sobre las características químicas, físicas, biológicas, inmunológicas, biofarmacéuticas, microbiológicas y toxicológicas de un medicamento biológico, hasta finalizar el período de vida útil, en las condiciones de temperatura y humedad de manipulación y almacenamiento previstas. Los resultados se utilizan para recomendar las condiciones de almacenamiento, así como para establecer el tiempo de conservación (vida útil) y/o las especificaciones de la liberación. Fecha de fabricación: aquella que se establece en los lotes individuales e indica la fecha en la que se completa la preparación y formulación de los mismos. Se expresa normalmente en mes y año. Fecha de vencimiento o caducidad: la fecha dada en el contenedor individual (usualmente en la etiqueta) del producto farmacéutico terminado, durante la cual se espera que el producto permanezca dentro de las especificaciones, si se conserva como se recomienda. Se establece para cada lote, añadiendo el periodo de vida útil a la fecha de fabricación o partiendo del último dato de potencia.

Impureza: cualquier componente diferente del ingrediente farmacéutico activo (material a granel) o producto farmacéutico terminado (producto en el envase final) que no sea la entidad química definida como fármaco, excipiente, u otros aditivos del producto farmacéutico terminado. Parámetros indicativos de estabilidad: criterios que indican directa e indirectamente la calidad, eficacia y seguridad de los medicamentos biológicos demostrados desde los ensayos clínicos. Se utilizan para evaluar la idoneidad del A 17 AGO 2016 RESOLUCIÓN NÚMERO 00369v DE 2016 HOJA No 7 de 18 producto a lo largo de la vida útil. Los parámetros cualitativos, tales como la esterilidad, apariencia entre otros, también deben ser considerados, pero no pueden ser incluidos en el análisis estadístico. Potencia: es la medida de la actividad biológica, usando un ensayo biológico cuantificable, basado en un atributo del producto que se cree puede estar relacionado con las propiedades biológicas relevantes. Otras medidas de potencia (análisis fisicoquímicos) pueden ser apropiadas basadas en la naturaleza del producto (por ejemplo polisacáridos). En general, el ensayo incluye un material de referencia calibrado directa o indirectamente contra el material nacional o internacional correspondiente. Producción a escala industrial: fabricación del medicamento biológico en las condiciones definidas para su comercialización (por ejemplo instalaciones, tamaño de lote, etc.). Producción a escala piloto: la producción de sustancia activa o producto farmacéutico terminado mediante un procedimiento totalmente representativo y que simule lo que se aplicará a escala industrial. Los métodos de expansión celular, cultivo y purificación del producto deben ser idénticos excepto por la escala de producción.

Producto conjugado: se compone de un fármaco (por ejemplo, proteína, péptido) unido en forma covalente o no covalente a un transportador ("carden por ejemplo, proteína, péptido, mineral inorgánico, con el objetivo de mejorar la eficacia, o la estabilidad del producto. Producto de degradación: molécula resultante de un cambio en el ingrediente farmacéutico activo, en el producto intermedio y/o en el producto farmacéutico terminado producido a través del tiempo. Para efectos de las pruebas de estabilidad de los productos descritos en esta guía, dichos cambios podrían ocurrir como resultado del procesamiento, transporte o almacenamiento, (por ejemplo, mediante desamidación, oxidación, agregación, proteólisis, entre otros). Para los medicamentos biológicos, algunos productos de degradación pueden tener actividad biológica. Producto Intermedio: material producido durante el proceso de fabricación que no es el ingrediente farmacéutico activo, ni el producto farmacéutico terminado, que es crítico para el éxito de la producción. Generalmente, un producto intermedio puede ser cuantificable y se deben establecer las especificaciones y vida útil para determinar la finalización exitosa de las etapas de fabricación antes de continuar con la etapa siguiente del proceso de fabricación. Incluye el material que podrá ser sometido a modificaciones moleculares adicionales o conservado durante un periodo de tiempo extenso antes del procesamiento adicional. Pruebas de estabilidad: serie de pruebas diseñadas para obtener información sobre la estabilidad de un medicamento biológico con el fin de definir su vida útil y su período de utilización bajo condiciones de envase y almacenamiento especificadas. Pruebas de estrés: estudios realizados para determinar el impacto de los factores ambientales extremos tales como luz y temperatura. Estos estudios no se realizan generalmente como parte de un programa de estabilidad. Se utilizan para establecer condiciones de protección de envase y contenedores, y respaldan las leyendas de etiquetado.

Salidas accidentales de las condiciones de almacenamiento (excursiones de temperatura): son las exposiciones de corto tiempo del medicamento biológico a temperaturas no recomendadas de almacenamiento, es decir demasiado altas o fan 11 10 201ü RESOLUCIÓN NÚMERO 0036OV DE2016 HOJA No 8de18 bajas, teniendo en cuenta que pueden ser inevitables en algún momento, en particular durante la manipulación y transporte o el uso en zonas climáticas con altas temperaturas. Termoestabilidad. (Como prueba de liberación de lotes de vacunas): estabilidad de la vacuna en cuanto a calidad, seguridad y eficacia, después de la exposición a una temperatura superior de la recomendada para el almacenamiento, por un período determinado de tiempo. Con frecuencia se expresa en términos de cambio de potencia. Vacunas: clase heterogénea de medicamentos que contienen sustancias inmunogénicas capaces de inducir en el huésped una inmunidad específica, activa y de protección contra las enfermedades infecciosas. Vacuna combinada: vacuna que consta de dos (2) o más antígenos, combinados por el fabricante en la etapa de formulación final o mezclada inmediatamente antes de la administración. Tales vacunas están destinadas a proteger en contra de más de una enfermedad o contra una enfermedad causada por diferentes cepas o serotipos del mismo microorganismo. Vacuna conjugada. Es una vacuna producida por la unión covalente entre un antígeno y una proteína transportadora con la intención de mejorar la inmunogenicidad de un antígeno específico. Esta técnica es frecuentemente aplicada a pohsacáridos bacterianos para la prevención de una enfermedad bacteriana invasiva. 3.

CONSIDERACIONES SOBRE LOS ESTUDIOS DE ESTABILIDAD El propósito de los estudios de estabilidad es asegurar que los medicamentos biológicos sean de calidad y que cuenten con perfiles de seguridad y eficacia definidos, que se mantengan hasta el final de la vida útil o durante el periodo de almacenamiento en las condiciones recomendadas de temperatura y humedad. Así mismo, los estudios de estabilidad proporcionan información para los cambios posteriores, relacionados con modificaciones a los procesos de fabricación o formulación garantizando que el medicamento biológico comercializado se encuentre dentro de las especificaciones durante el tiempo de vida útil. La información que se genere durante los diferentes estudios de estabilidad debe estar disponible y suministrarse en caso que el INVIMA lo requiera. El titular, el fabricante y el importador (cuando aplique) son responsables de garantizar la calidad del medicamento biológico a través de la realización de los estudios de estabilidad en todas las etapas de producción, con el fin de garantizar la vida útil y las condiciones propuestas de almacenamiento durante la comercialización. Esta información se debe conservar en caso que la autoridad sanitaria lo requiera. Las especificaciones deben estar basadas en el estudio de estabilidad con un número adecuado de lotes, en la experiencia productiva y analítica con el producto biológico y en los datos de eficacia y seguridad de los lotes utilizados en los ensayos clínicos. Si las especificaciones no son farmacopeicas, deben ser propuestas y justificadas, por el fabricante, teniendo en cuenta los limites observados en el producto utilizado en los estudios preclínicos y clínicos y en la información técnico científica relevante en términos de seguridad y eficacia que se encuentre disponible a nivel internacional.

I 7 AGO 2016 RESOLUCIÓN NÚMERO 003690 DE 2016 HOJA No 9 de 18 Los estudios de estabilidad en tiempo y condiciones reales deben diseñarse para reducir al mínimo la incertidumbre asociada con la caracterización de la variación del medicamento a través del tiempo. Los estudios de estabilidad se deberán realizar conforme a los lineamientos internacionales que al respecto se encuentren en guías internacionales como OMS, ICH y FDA. 3.1. Para presentación de ensayos clínicos Los medicamentos biológicos empleados en la realización de ensayos clínicos requieren de estudios de estabilidad. Para tal fin, el Ministerio de Salud y Protección Social expedirá la correspondiente guía. Hasta tanto se adopte la misma, se aceptarán los resultados de los estudios de estabilidad realizados conforme a estándares internacionales y podrán ser requeridos por el INVIMA durante la evaluación farmacológica o evaluación farmacéutica, para lo cual esa entidad, definirá el procedimiento para su presentación y evaluación. 3.2. Para la evaluación farmacológica y solicitud de registro sanitario Los datos de estabilidad en tiempo y condiciones reales, se deben presentar para todos los medicamentos biológicos, incluyendo ingredientes farmacéuticos activos, productos intermedios (si aplica) y producto farmacéutico terminado. El INVIMA, basándose en los resultados de los estudios de estabilidad natural, autorizará la vida útil y condiciones de almacenamiento del Ingrediente Farmacéutico Activo, productos intermedios y producto farmacéutico terminado, propuesto en la solicitud del registro sanitario. Los datos de la escala piloto pueden ser aceptables siempre y cuando los lotes a escala de fabricación se pongan a prueba después de la aprobación y previa demostración de la comparabilidad entre el lote a escala piloto y lote a escala de fabricación.

Con lo anterior se pretende garantizar que los medicamentos biológicos mantengan la calidad, seguridad y eficacia durante el tiempo de vida útil asignado, en las condiciones de almacenamiento establecidas, para lo cual el INVIMA realizará las acciones de inspección, vigilancia y control correspondientes. 3.2.1. Estudios de estabilidad del Ingrediente farmacéutico activo (IFA) Los datos de estabilidad se deben obtener a partir de no menos de tres (3) lotes preferiblemente consecutivos para los que el proceso de producción, las condiciones de almacenamiento y los materiales de envase/cierre sean representativos de los de la escala de fabricación a escala industrial. Los estudios de estabilidad que deben presentarse en el trámite de registro sanitario, deben ser naturales, por el tiempo de vida útil solicitada. Para los ingredientes farmacéuticos activos con períodos de almacenamiento menores de seis (6) meses, los datos de estabilidad que deben presentarse con la solicitud de registro sanitario, deben ser los equivalentes al tiempo de muestreo que permita soportar la vida útil solicitada y estarán determinados caso a caso. Se deben presentar datos estimativos de los tiempos de almacenamiento individuales de los ingredientes farmacéuticos activos antes de la fabricación de Producto Farmacéutico Terminado, con el fin de determinar el tiempo máximo de almacenamiento para cada ingrediente farmacéutico activo que permita garantizar la estabilidad del Producto Biológico terminado hasta el fin de su vida útil. 1 7 AGO 2016 RESOLUCIÓN NÚMERO 003690 DE 2016 HOJA No 10 de 18 Los datos de estudios realizados con lotes a escala de planta piloto del ingrediente farmacéutico activo producido a una escala reducida de la fermentación y purificación podrán proporcionarse en el momento en que el expediente se presente al INVIMA, con la obligatoriedad de colocar en el programa de estabilidad a largo plazo los tres primeros lotes a escala de fabricación industrial. Cuando se cuente con los estudios de lotes industriales, deberán presentarse al INVIMA.

Las características de calidad del ingrediente farmacéutico activo deben ser las mismas tanto en la elaboración de medicamentos biológicos para estudios preclínicos, clínicos, de desarrollo de producto, como para la fabricación de los lotes piloto y/o lotes industriales. Los lotes de ingrediente farmacéutico activo que entren al programa de estabilidad se deben almacenar en envases que representen adecuadamente los contenedores que se utilizarán durante la fabricación. Los envases de tamaño reducido pueden ser aceptables para las pruebas de estabilidad de un ingrediente farmacéutico activo con la condición que estén elaborados con el mismo material y utilicen el mismo tipo de sistema de envase/cierre destinado a ser utilizado durante la fabricación. El estudio de estabilidad que se realice para el ingrediente farmacéutico activo debe ser uno de los soportes para concluir respecto a las condiciones de almacenamiento y transporte para el mismo. 3.2.2. Estudios de estabilidad de Productos intermedios Los procesos de producción de medicamentos biológicos implican, en algunos casos, la manufactura de productos intermedios (según la naturaleza del biológico) como cosechas, antígenos a granel purificados, granel de antígenos adsorbidos/adyuvantes y graneles finales. Estos productos intermedios, por lo general, no se procesan inmediatamente y pueden ser almacenados durante varios años, a menos que dicho intermedio sea inestable o requiera procesamiento inmediato por razones logísticas. Las pruebas de estabilidad se deben realizar en diferentes etapas de la producción, es decir, en la recolección, en los graneles monovalentes, en los graneles polivalentes y en el granel final. En los casos en los que la manufactura del medicamento biológico involucre la obtención de productos intermedios la estabilidad se debe probar experimentalmente para dichos productos intermedios y se debe proporcionar la documentación por cada una de las etapas mencionadas para el producto en consideración.