Por la cual se expide la Guía de Estabilidad de Medicamentos Biológicos.

La confirmación de los resultados de estudios de estabilidad a escala piloto se debe realizar con lotes fabricados en procesos a escala industrial. Los productos intermedios deben contar con datos que demuestren la estabilidad en tiempo y condiciones reales. La aceptación final del período de almacenamiento se debe basar en estos datos. 3.2.3. Estudios de estabilidad del Producto farmacéutico terminado Para la obtención del registro sanitario de los medicamentos biológicos, se deben presentar los resultados de los estudios de estabilidad natural en tres (3) lotes de producto farmacéutico terminado, elaborados en lo posible a partir de tres (3) lotes diferentes de granel o ingrediente farmacéutico activo (IFA), donde el proceso de fabricación, las condiciones de almacenamiento, los materiales de envase y cierre, y los materiales de empaque sean representativos de condiciones de fabricación a escala industrial. Se debe determinar la estabilidad a través de la definición de los parámetros a ser evaluados y establecer las especificaciones tanto para el ingrediente farmacéutico activo (granel) como para el producto farmacéutico terminado. 17 AGO 2016 RESOLUCIÓN NÚMERO 033690 DE 2016 HOJA No 11 de 18 Los estudios de estabilidad que deben presentarse en el trámite de registro sanitario, deben ser naturales, por el tiempo de vida útil solicitada. Para los productos farmacéuticos terminados con períodos de almacenamiento menores de seis (6) meses, los datos de estabilidad que deben presentarse con la solicitud de registro sanitario, deben ser los equivalentes al tiempo de muestreo que permita soportar la vida útil solicitada y estarán determinados caso a caso.

Las características de calidad del medicamento biológico en el contenedor final que entre en el programa de estabilidad debe ser representativa de la calidad del material utilizado en los estudios preclínicos y clínicos, y de la calidad del material a ser utilizado para la fabricación de los lotes piloto y/o lotes industriales Los lotes a escala piloto del producto se pueden proporcionar con la documentación para la obtención del registro sanitario, con la obligatoriedad de colocar los primeros tres (3) lotes a escala de fabricación en el programa de estabilidad a largo plazo después de la obtención del registro sanitario y cuando se cuente con los resultados de los estudios con lotes a escala industrial, deben ser presentados al INVIMA. Los lotes de medicamentos biológicos que entren al programa de estabilidad se deben almacenar en envases que representen adecuadamente los contenedores que se utilizarán durante la fabricación a escala industrial. El estudio de estabilidad que se realice para el producto farmacéutico terminado debe ser uno de los soportes para concluir respecto a las condiciones de almacenamiento y transporte para el mismo. En el caso de las renovaciones, se deben presentar los estudios de estabilidad de los últimos tres lotes que demuestren y hayan culminado el tiempo de vida útil otorgada y/o los estudios de estabilidad on going que posea a la fecha, siempre y cuando no exista un cambio sustancial previo que afecte la calidad, seguridad y eficacia del producto. 3.2.4. Estudios de estabilidad para producto reconstituido o diluido Se debe demostrar la estabilidad de los medicamentos biológicos después de su reconstitución o dilución en las condiciones, medios de reconstitución o dilución y periodo de almacenamiento máximo especificados en los envases, empaques e insertos. En el estudio de estabilidad de los productos reconstituidos o diluidos se deben incluir los tiempos de muestreo que cubran toda la vida útil propuesta del producto farmacéutico terminado.

El etiquetado deberá incluir el tiempo de vida útil del producto farmacéutico terminado, antes y después de ser reconstituido o diluido, en el solvente o diluente empleado. 3.2.5. Estudios de estabilidad para modificación del registro sanitario Se deben presentar los estudios de estabilidad en los casos en que el laboratorio fabricante efectúe modificaciones en cualquier etapa del proceso de fabricación o cambio de proveedores de ingredientes farmacéuticos activos u otros materiales de partida, material de envase, cambios en la formulación, cambio en el lugar de fabricación y otros que impacten la estabilidad del producto, con el fin de asegurar el mantenimiento de las características inicialmente otorgadas (seguridad, calidad y eficacia), de sustentar las especificaciones de vida útil y perfeccionar el perfil de estabilidad del medicamento biológico. '1 RGO 2016 RESOLUCIÓN NÚMERO 003690 DE 2016 HOJANo 12 de 18 3.2.6. Estudios de estabilidad para el seguimiento del cumplimiento de las Buenas Prácticas de Manufactura Una vez concedido el registro sanitario, el laboratorio fabricante deberá contar con un programa anual de estabilidad que permita verificar el cumplimiento de las buenas prácticas de manufactura de los lotes que están en el mercado. Esta información debe tenerla el fabricante, el importador y el titular y será verificada por parte del INVIMA en el seguimiento de las Buenas Prácticas de Manufactura BPM o cuando lo requiera. Cada medicamento biológico debe contar con un protocolo de estabilidad que incluya, entre otra la siguiente información: el objetivo, el número de lotes a incorporar en el estudio, la identificación de los lotes y su histórico (relación del origen y lote del ingrediente farmacéutico activo a granel), el fabricante y su domicilio, el tipo de muestra, la frecuencia del muestreo, las pruebas analíticas a realizar y las especificaciones debidamente soportadas. 3.3.

Para evaluar el efecto de las salidas accidentales de las condiciones de almacenamiento establecidas Un medicamento biológico debe conservar durante todo el ciclo de vida útil las condiciones de almacenamiento aprobadas, con el fin de garantizar su calidad, seguridad y eficacia. Se deben tomar todas las medidas posibles para evitar la exposición del medicamento biológico a temperaturas no recomendadas de almacenamiento. El uso de dispositivos de registro de temperatura y humedad relativa (cuando aplique) es indispensable para detectar desviaciones en las condiciones de almacenamiento previamente definidas. Los estudios que evalúan las salidas accidentales de las condiciones de almacenamiento establecidas deben incluir la exposición del producto farmacéutico terminado a temperaturas diferentes a las recomendadas para el almacenamiento, durante un período definido, e indicar dentro del estudio la posibilidad de emplear el producto o no. Estos estudios deben incluir los parámetros que reflejen la calidad, seguridad y eficacia, del medicamento biológico. La información correspondiente al comportamiento del producto fuera de las condiciones de almacenamiento establecidas en el estudio de estabilidad debe presentarse ante la autoridad sanitaria. 3.4. Casos especiales en vacunas Termoestabilidad para liberación de lotes La termoestabilidad se debe considerar como una característica que proporciona un indicador de la consistencia de la producción en el contexto de liberación de lotes. La prueba de termoestabilidad no está diseñada para proporcionar un valor predictivo de la estabilidad en tiempo real, pero si, para poner a prueba una confirmación frente a las especificaciones definidas para un producto ensayado. Las pruebas de estabilidad térmica son parte de las especificaciones de liberación de lotes de vacunas vivas atenuadas como Vacuna Polio Oral (VPO), Vacuna Triple de Sarampión Paperas y Rubéola (MMR), y Vacuna de Fiebre Amarilla. En las recomendaciones actuales de la OMS para las vacunas individuales, la termoestabilidad se considera como una especificación de la vida útil.

Sin embargo, se debe considerar la pertinencia de dicha prueba para la liberación de lotes de vacunas inactivadas y se debe justificar la necesidad de la prueba. En principio, si la tasa de cambio 1 T AGO 2016 RESOLUCIÓN NÚMERO 0 336 9 j DE 2016 HOJA No 13 de 18 no tiene relevancia para la seguridad y la eficacia de una vacuna en particular, es difícil justificar la prueba de termoestabilidad para la liberación de lotes a menos que sea como una indicación de la consistencia lote a lote. Por ejemplo, la determinación del contenido de antígeno podría ser detectada después de la exposición de la vacuna a temperaturas elevadas, pero puede o no estar directamente relacionada con la inmunogenicidad y la posterior eficacia de la vacuna. Por lo tanto, se debe considerar la conveniencia de tales ensayos sobre una base caso por caso. 4. REQUISITOS PARA LA PRESENTACIÓN DEL DISEÑO, PROTOCOLO E INFORME DEL ESTUDIO DE ESTABILIDAD Un protocolo de estabilidad debe incluir de manera secuencial todas las pruebas realizadas para demostrar la vida útil del medicamento en particular. El protocolo debe describir el estudio de estabilidad realizado. La información se debe presentar en forma lógica y ordenada, con una tabla de contenido que permita verificar la trazabilidad de la información suministrada. El diseño de los estudios de estabilidad de los ingredientes farmacéuticos activos, productos intermedios y productos farmacéuticos terminados, para los medicamentos biológicos debe contener, como mínimo, la información que se presenta a continuación para facilitar las decisiones relacionadas con la aceptación de la vida útil propuesta: a. Propósito del estudio b. Nombre completo c. Información de los lotes d. Método de muestreo e. Frecuencia del muestreo f. Metodologías analíticas g. Perfil indicativo de estabilidad h. Fórmula cuali-cuantitativa

i. Material de envase-cierre j. Materiales de referencia. k. Condiciones de almacenamiento I. Datos primarios, datos consolidados y resultados m Interpretación de los datos y resultados. n. Conclusiones del estudio respecto a la vida útil, condiciones de almacenamiento y materiales de envase y cierre definidos. Debe tenerse en cuenta la variabilidad de los ensayos biológicos y su impacto en el diseño del estudio. 4.1. Nombre completo Corresponde a la denominación común internacional del Ingrediente Farmacéutico Activo- I FA. 4.2. Información de los lotes 4.2.1. Identificación del lote El informe contendrá la identificación de los lotes incluidos en el estudio, el lugar y la fecha de manufactura de los mismos. 4.2.2. Tamaño y tipo de lote 1110 2016 RESOLUCIÓN NÚMERO 033690 DE2016 HOJA No 14 de 18 Debe informar el tamaño de los lotes empleados, los cuales pueden ser a escala piloto o industrial. Cuando se presenten cambios en el proceso de manufactura tales como el incremento en la escala, el fabricante debe evaluar los atributos de calidad relevantes para demostrar que la modificación no produjo un cambio no deseado en la calidad, seguridad y eficacia del producto. Al respecto, se deben tener en cuenta los lineamientos de guías internacionales como ICH, OMS y FDA. 4.3. Información general sobre el ingrediente farmacéutico activo, producto intermedio y producto farmacéutico terminado.

a. Fórmula cuali-cuantitativa b. Fecha de fabricación c. Fecha de vencimiento d. Nombre del fabricante y lugar de fabricación e. Concentración, actividad biológica o potencia f. Información sobre materiales de partida empleados g. Número de unidades de dosificación seleccionadas, aclarando si los ensayos fueron sobre unidades individuales o sobre la combinación de unidades individuales (muestra compuesta). 4.4. Selección y muestreo Cuando un producto se distribuye en lotes de diferente volumen de llenado (por ejemplo, 1 mililitro (mL), 2 mL, o 10 mL), en unidades calibradas (por ejemplo, 10 unidades, 20 unidades, o 50 unidades), o masa (por ejemplo, 1 miligramo (mg), 2 mg o 5 mg), las muestras que se someterán al programa de estabilidad pueden ser seleccionadas sobre la base de un sistema de matrixing o bracketing, debidamente justificado. a. Diseño matricial (matrixing), es decir, el diseño estadístico de un estudio de estabilidad en el que diferentes fracciones de las muestras se ensayan a diferentes puntos de muestreo, se debe aplicar sólo cuando se proporcione la documentación apropiada que confirme que la estabilidad de las muestras analizadas representa la estabilidad de todas las muestras. Las diferencias para el mismo producto farmacéutico deben ser identificadas como, por ejemplo, incluir diferentes lotes, diferentes contenidos de dosificación, diferentes tamaños de un mismo cierre y posiblemente, en algunos casos, diferentes sistemas de envase/cierre. En los casos en que no se puede confirmar que los productos responden de manera similar bajo las condiciones de almacenamiento, no debe aplicarse el diseño matricial. b. Análisis de extremos (Bracketing): Cuando se utilicen los mismos contenidos de dosificación y un mismo sistema de envase/cierre para tres o más envases llenos, el fabricante podrá optar por colocar sólo el tamaño de recipiente más pequeño y más grande en el programa de estabilidad.

El diseño de un protocolo que incorpora bracketing asume que la estabilidad de las muestras a condiciones intermedias está representada por los que están en los extremos. En ciertos casos, se pueden necesitar datos para demostrar que todas las muestras están representadas adecuadamente por los datos recogidos en los extremos. Para cada muestreo se deben incluir un mínimo de tres lotes, que provengan en lo posible de componentes independientes de fabricación. Se pueden utilizar más de tres lotes con el fin de obtener una estimación más fiable de estabilidad. rkz, RESOLUCIÓN NÚMERO O 3 6 9 O DE 2016 HOJA No 15 de 18 Al respecto, se deberá tener en cuenta los lineamientos de guías internacionales como ICH, OMS y FDA. 4.5. Respecto a la toma de la muestra Se debe establecer el método de muestreo, el origen e identificación de la muestra y esta debe ser representativa de la calidad y la escala productiva. Así mismo, debe corresponder con la calidad de los materiales usados en los estudios pre-clínicos y clínicos, manteniendo las condiciones de envase-cierre, empaque y almacenamiento. 4.6. Frecuencia del muestreo El tiempo de estudio debe ser equivalente a la vida útil que se va a solicitar, teniendo en cuenta que son estudios de estabilidad natural en tiempo y condiciones reales de temperatura y humedad relativa. Cuando se proponen vidas útiles de un año o menos, los estudios de estabilidad en tiempo y condiciones reales deben llevarse a cabo mensualmente durante los primeros tres meses, y en intervalos de tres meses a partir del tercer mes (0, 1, 2, 3, 6, 9, 12).

Para los productos con vida útil propuesta de más de un año, los estudios deben realizarse cada tres meses durante el primer año de almacenamiento, cada seis meses durante el segundo año, y anualmente a partir del segundo año (0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36, 48, 60). Cuando se reduzcan los tiempos de muestreo se debe justificar científica y técnicamente. Al respecto, se deberá tener en cuenta los lineamientos de guías internacionales como ICH, OMS y FDA. 4.7. Metodologías analíticas El interesado debe presentar una relación de las metodologías analíticas validadas, usadas dentro del estudio de estabilidad, con su correspondiente versión. Estas deben abarcar todos los aspectos contemplados dentro del perfil indicativo de estabilidad del medicamento biológico. Las metodologías analíticas deben ser cuidadosamente seleccionadas y optimizadas de tal forma que permitan la detección oportuna de las diferencias significativas en los atributos de calidad del producto. Así mismo se deben conocer las limitaciones de las técnicas analíticas y la capacidad de separación y análisis de diferentes variantes del producto basados en las propiedades químicas, físicas y biológicas subyacentes de las moléculas. 4.8. Perfil indicativo de estabilidad No hay ningún ensayo o parámetro indicador general que oriente las características de estabilidad de un producto biológico. En consecuencia, el fabricante debe proponer un perfil indicativo de estabilidad que contenga pruebas físico-químicas, biológicas microbiológica, toxicológicas y evaluación de los aditivos, según corresponda y de conformidad con los requerimientos del producto específico. 4.9.

Material de envase — cierre Se debe indicar el material de envase cierre usado en los lotes sometidos a estudios de estabilidad. 17 AGO 201t RESOLUCIÓN NÚMERO 003690 DE 2016 HOJA No 16 de 18 El impacto del sistema de envase/cierre en la estabilidad y la calidad del ingrediente farmacéutico activo, producto intermedio y producto farmacéutico terminado, debe probarse mediante la exposición y conservación de las muestras en diferentes posiciones durante un cierto período. Estas posiciones deben imitar algunas situaciones que pueden ocurrir durante el transporte y almacenamiento, y que proporcionan un contacto entre el medicamento biológico y el sistema de envase/cierre (posición vertical, horizontal o invertida). Al respecto, se deberá tener en cuenta los lineamientos de guías internacionales como ICH, OMS y FDA. 4.10. Materiales de referencia En el caso de existir estándares oficiales (nacionales o internacionales) estos deberán ser empleados. En su defecto se utilizaran materiales de referencia caracterizados completamente por el fabricante de acuerdo a las normas internacionales. Al respecto, se deberá tener en cuenta lineamientos de guías internacionales como ICH, OMS y FDA. 4.11. Condiciones de almacenamiento Para los ingredientes farmacéuticos activos, productos intermedios y producto farmacéutico terminado deben definirse con precisión las condiciones de almacenamiento (temperatura, humedad, luz o cualquier otro factor que el fabricante considere que afecta al producto) 4.12. Datos primarios, datos consolidados y resultados Los datos obtenidos deben ser presentados en forma tabulada individual, indicando la fuente de cada uno (como es el caso de lote, envase, compuesto, etc). También deben ser tabulados los promedios resultantes de los datos consolidados. 4.13. Interpretación de los datos y resultados 4.13.1.Requisitos para la presentación El solicitante deberá presentar:

a. La documentación sobre los métodos estadísticos apropiados y las fórmulas utilizadas en el análisis de los datos y resultados intermedios. b. La evaluación de los datos, incluyendo los cálculos, análisis estadísticos, ubicación de puntos o gráficas. c. Los resultados de las pruebas estadísticas utilizadas para llegar a la estimación de la vida útil propuesta. d. El límite de la variación permitido en la actividad biológica y/o potencia del ingrediente farmacéutico activo, producto intermedio y Producto Farmacéutico Terminado en estudio y la referencia bibliográfica correspondiente. Cuando no se encuentre referenciada en la literatura, se debe presentar una descripción resumida del ensayo, los datos y el análisis estadístico correspondiente a la estimación de éste valor límite, realizada o contratada su ejecución por el propio fabricante del medicamento. 4.13.2. Manejo matemático y estadístico de los datos A?; 1 7 AGO 2016 RESOLUCIÓN NÚMERO 0 03890 0E2016 HOJA No 17 de 18 Los estudios de estabilidad se pueden realizar por bracketing y matrixing (diseño de análisis extremos y diseño de análisis de matriz respectivamente), que pueden utilizarse para disminuir la cantidad de pruebas requeridas para determinar la vida útil del medicamento. Con la información obtenida en cada tiempo de muestreo, se debe efectuar una prueba estadística para establecer si no se- detecta una diferencia estadísticamente significativa entre el comportamiento de los lotes en estudio. Este resultado es la base para poder combinar todos los datos obtenidos de los 3 lotes o más en estudio y así obtener un promedio globalizado expresado con sus límites de confianza.

5. CONCLUSIONES DEL ESTUDIO RESPECTO A LA VIDA ÚTIL, CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO Y MATERIALES DE ENVASE Y CIERRRE DEFINIDOS El interesado debe señalar con fundamento en los resultados estadísticos obtenidos, la vida útil propuesta para el medicamento biológico, el ingrediente farmacéutico activo y el producto intermedio, determinada en los materiales de envase/cierre empleados y en las condiciones de almacenamiento demostradas durante el estudio. Así mismo, debe fijar las especificaciones para la liberación de producto farmacéutico terminado y las especificaciones de estabilidad. 6. VALIDACIÓN DE LA CADENA DE FRÍO Para los casos en que la temperatura de conservación de los medicamentos sea refrigeración o congelación, deben presentar la validación de la cadena de frío que cumpla con los siguientes requisitos: a. Que garantice el conjunto de condiciones o elementos cuyo objetivo sea almacenar, conservar y transportar a una temperatura controlada el medicamento biológico, desde el momento de su fabricación, incluyendo sus productos intermedios (cuando aplique), hasta su distribución en el territorio nacional, con el fin de asegurar la perfecta conservación de los componentes que lo constituyen y evitar procesos de degradación que disminuyan su potencia y/o modifiquen su perfil de estabilidad. b Las cámaras o contenedores de refrigeración que se empleen durante el transporte o almacenamiento de los productos deben ser de fácil acceso y poder ubicarse en un área donde se desarrollen otras actividades como embalaje, carga, envío y transporte del producto. c. Las cámaras y contenedores de refrigeración deben estar conectados a un sistema eléctrico con mínima variación de voltaje y deben contar con un sistema alterno de energía.

d. Las cámaras y contenedores de refrigeración, deben contar con un termostato que permita mantener la temperatura requerida para la conservación de los medicamentos biológicos. Así mismo, debe contar con un dispositivo de registro de las condiciones de temperatura durante el transporte o cualquier otra actividad que requiera conservar la cadena de frío. e Las cámaras y contenedores de refrigeración, deben estar calibradas y contar con el informe respectivo de calificación de equipo, dentro de la temperatura establecida de interés. f. Las cámaras y contenedores de refrigeración deben contar con termómetros calibrados en su interior, los cuales deben estar ubicados en diferentes áreas. Los registros deben hacerse como mínimo dos veces al día. 17 AGO 2016 RESOLUCIÓN NÚMERO 0036 9 0 DE 2016 HOJA No 18 de 18 g El transporte, ya sea aéreo, terrestre o marítimo, se debe realizar en forma refrigerada utilizando cámaras o contenedores de refrigeración en los que se consideren los requisitos señalados en los literales c a f. h En caso de imposibilidad en el cumplimiento de lo dispuesto en el literal anterior, se podrán utilizar neveras o cajas isotérmicas de transporte en las cuales se introduzca un marcador de tiempo-temperatura o de máximas y mínimas, y activarlo antes de cerrar la nevera o caja isotérmica. i. En caso de optar por esta opción, los monitores de temperatura se deben colocar conforme al diseño validado en el empaque. En el caso de caja isotérmica se debe colocar al menos dos indicadores, uno en la parte central junto con los productos y otro en un punto alejado de la fuente de corriente eléctrica o similar. Para los medicamentos que no requieran cadena de frio para su conservación debe presentarse la validación conforme a la temperatura autorizada.

7. RESPONSABILIDADES En el informe de estabilidad se debe señalar claramente quién es la o las personas que realizaron los estudios de estabilidad y elaboraron los correspondientes informes técnicos, así como la entidad a la que pertenecen. Esos informes deben estar firmados por el personal responsable autorizado para ello. 8. INFORMACIÓN COMPLEMENTARIA Se debe anexar con la documentación de los estudios de estabilidad la información que permita identificar el nombre, la dirección y responsabilidad de cada uno de los actores involucrados en cada una de las etapas del proceso de producción del producto farmacéutico terminado, incluyendo los laboratorios contratados, tanto para el proceso de fabricación como de control de calidad, así: a. El fabricante del Ingrediente Farmacéutico Activo - IFA. b. El fabricante de las demás materias primas, que intervengan en el proceso de manufactura, incluidos los proveedores del material de envase, empaque y sistema de cierre. c. El fabricante de los productos intermedios que se obtengan tanto para el IFA, si es el caso, como para el producto farmacéutico terminado, cuando aplique. d. El fabricante del producto farmacéutico terminado y si aplica, del acondicionador primario y secundario del medicamento biológico. e. El responsable de realizar el control de calidad y la liberación del producto. f. El responsable de realizar los estudios de estabilidad.