Por la cual se Expide la Guia para la Evaluacion de Conparabilidad de Medicamentos Biológicos y se dictan otras disposiciones- se publico Diario Oficial No. 51129 del 6/11/2019

Es importante tener en cuenta que para que sea viable la no presentación de ensayos clínicos, los estudios farmacocinéticos y farmacodinámicos deben cumplir con lo descrito a continuación: 1. Se caractericen adecuadamente las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas del MBR, 2. Como mínimo uno de los marcadores farmacodinámicos esté vinculado con la eficacia (por ejemplo, un aceptado marcador substitutivo de la eficacia), y 3. Se haya establecido la relación entre la dosis o la exposición, el marcador o los marcadores PD relevantes y la respuesta o la eficacia del MBR. Los estudios de pinzamiento euglucémico que permiten detectar resistencia a insulina, serían un ejemplo de estudios PKPD confirmatorios aceptables para la comparación de la eficacia de dos insulinas. Por otra parte, el recuento absoluto de neutrófilos y el recuento de células CD34+ son los marcadores PD relevantes de la actividad del factor estimuiante de colonias de granulocitos (FEC-G) y podrían usarse en estudios PK/PD llevados a cabo en voluntarios sanos para demostrar la similar eficacia de dos productos medicinales que contuvieran FEC-G. La población y la dosificación del estudio deben ser representativas de un sistema de puesta a prueba de reconocida sensibilidad para detectar posibles diferencias entre el MBC y el MBR. Por ejemplo, en el caso de la insulina, la población de estudio se debe componer de sujetos no obesos y voluntarios sanos o pacientes aquejados de diabetes de tipo 1, y no de pacientes obesos resistentes a la insulina, aquejados de diabetes de tipo 2. De lo contrario, sería necesario investigar un apropiado intervalo de dosis para demostrar que el sistema de puesta a prueba es discriminatorio. Además, deben definirse previamente y justificarse apropiadamente los intervalos aceptables de verificación de la similaridad en cuanto a parámetros PK/PD confirmatorios.

Si se diseñan y se llevan a cabo apropiadamente, estos estudios suelen ser más sensibles para detectar posibles diferencias de eficacia que las pruebas que adoptan criterios de valoración clínicos. 7.4. Estudios de eficacia No se requieren estudios de determinación de dosis para la autorización de un MBC. La demostración de que la potencia y los perfiles PK/PD son comparables proporciona la base para el uso de la posología del MBR en el ensayo o los ensayos clinicos confirmatorios Cuando exista incertidumbre residual de la similaridad, en los pasos anteriores, la eficacia del MBC respecto del MBR se demostrará en uno o varios ensayos clínicos adecuadamente diseñados, aleatorizados y controlados y con la apropiada potencia estadística. Los principios que deben regir el diseño de estos ensayos pueden tomar en cuenta las guías internacionales existentes. En algunos casos, cuando no existe incertidumbre residual derivada de la caracterización funcional y fisicoquimica, a la vez que de los estudios PK/PD, no es requerido un estudio clínico confirmatorio de eficacia. 7.4.1.Estudio de eficacia clínica comparativa Cuando es requerido el ensayo de confirmación de eficacia considerando la incertidumbre residual, es el último paso del ejercicio de comparabilidad para confirmar que el desempeño clinico del MBC y MBR es comparable. Típicamente, se debe realizar un estudio de eficacia clínica aleatorizado, con suficiente poder estadístico y doble ciego. El fabricante debe realizar un análisis completo de la información clínica pública disponible del MBR para determinar la combinación de desenlaces en la población que proporcione un modelo relevante y sensible para detectar las diferencias en eficacia y seguridad clínicamente significativas en indicaciones terapéuticas que no se han investigado. El tipo de ensayo clinico comparativo para el MBC puede afectarse por varios factores, incluyendo: 1. La naturaleza y complejidad del MBC y de los productos derivados.

2. El grado de experiencia clinica con el MBR en términos de eficacia, seguridad e inmunogenicidad. 3. Elgrado de entendimiento del mecanismo de acción y patología de la enfermedad y el grado en el que cambian en diferentes indicaciones, incluyendo el mecanismo de acción, sitio de acción, carga de antigeno, administración de fármaco (dosis, ruta, régimen, duración) medicamentos RESOLUCIÓN NÚMERO 2950 pg - 6 NOW io - HOJA No, 19 de 22 concomitantes y sensibilidad de la población blanco a los efectos adversos del medicamento, incluida la inmunogenicidad. 7.4.2, Diseño del estudio clínico Aunque se aceptan estudios de equivalencia o no inferioridad para estudios clínicos comparativos. se prefieren estudios de equivalencia. Los ensayos de no inferioridad son unilaterales y por lo tanto no excluyen la posibilidad de que el MBC sea superior al MBR. Desde una perspectiva estadistica, la sensibilidad del ensayo es importante para proporcionar cierta confianza en que el ensayo, tal como está planeado y diseñado, tendrá la capacidad de detectar diferencias entre el MBC y el MBR si existen tales diferencias. La población de estudio o los criterios de valoración del estudio pueden diferir de aqueltos que conducen a la aprobación del MBR para la indicación especifica, siempre y cuando los desenlaces primarios sean sensibles a la detección de diferencias clínicamente significativas entre el MBC y el MBR. Sea cual fuere el enfoque adoptado, los solicitantes deben siempre justificar su selección de desenlaces, puntos de tiempo para el análisis y el margen propuesto, independientemente de si esto sigue o no el enfoque de MBR. La eficacia del MBR comparada con el placebo ha sido demostrada previamente.

Por lo tanto, se considera clínicamente importante asegurar que el MBC retiene una fracción sustancial del efecto de la MBR. Como consecuencia, un margen de equivalencia que preserva una fracción de! tamaño del efecto más pequeño que se puede esperar del MBR en relación con el contro! placebo, es el margen más adecuado. La fracción del tamaño del efecto del MBR que debe ser retenida por el MBC debe estar claramente justificada en cada caso y debe tener en cuenta la menor diferencia posible clínicamente importante en un entorno dado. Una vez que se ha seleccionado el margen, la determinación del tamaño de la muestra requerida debe basarse en métodos diseñados específicamente para ensayos de equivalencia/no inferioridad. El análisis estadístico de datos de ensayos de equivalencia se basa típicamente en la comparación de intervalos de confianza indirectos que requiere la especificación de los límites de equivalencia. La equivalencia se demuestra cuando el intervalo de confianza para la métrica seleccionada del efecto del tratamiento cae completamente dentro de los límites de equivalencia inferior y superior. Si se utiliza un enfoque de valor p (p-value), entonces los valores de p deben calcularse sobre la base del procedimiento de dos Ensayos Unilaterales (Two One-sided Test-TOST), probando simultáneamente las hipótesis nulas de inferioridad y superioridad. Al usar el procedimiento TOST, la equivalencia se demuestra cuando los valores p obtenidos son menores que el nivel de significación utilizado. 7.4.3. Población de estudio Con el fin de detectar diferencias entre el MBC y el MBR, los ensayos clínicos deben realizarse en una población sensible apropiada de pacientes usando desenlaces que sean sensibles a la detección de diferencias clínicamente significativas en la indicación evaluada. Se debe proporcionar la razón de ser de la población seleccionada.

En general, una población homogénea de pacientes (por ejemplo, con la(s) misma(s) linea(s) de terapia, gravedad o misma etapa de progresión de la enfermedad) minimizaría la variabilidad entre pacientes y por lo tanto aumentaria la probabilidad de detectar diferencias, si existieran. Pacientes que no han recibido tratamiento previo (por ejemplo, en la primera línea de terapia) son considerados más homogéneos que los pacientes que han recibido previamente varias líneas de terapia. Para validar el efecto del MBR y la sensibilidad del estudio en la población seleccionada se deben usar datos históricos para justificar la selección de la población de estudio y los márgenes de equivalencia. Esto puede generalmente establecerse mediante un metanálisis o una revisión sistemática. Estudios clínicos en poblaciones no autorizadas (por ejemplo, línea de terapia, terapia combinada severidad de enfermedad, indicación aprobada en una pero no en todas las agencias sanitarias) pueden ser aceptables para demostrar “diferencias que no son clinicamente significativas" para un MBC. 7.4.4, Desenlace primario Se deben seleccionar desenlaces clínicamente relevantes y sensibles en una población sensible para mejorar la detección de potenciales diferencias. En general, los resultados clínicos, resultados subrogados o una combinación de ambos pueden usarse como desenlaces primarios en ensayos con el MBC. Se pueden emplear los mismos desenlaces del producto pionero debido a que generalmente - 6 NOY- 2019 RESOLUCIÓN NÚMERO” 295 0 pe “2.2 5.2019 HOJA No. 20 de 22 se dispone de un amplio volumen de datos históricos de dominio público para establecer el margen de equivalencia y calcular el tamaño de muestra.

Los desenlaces del estudio pueden ser diferentes de aquellos recomendados tradicionalmente o diferentes de aquellos recomendados por las guías de los estudios para los productos pioneros, en cuanto a que estos desenlaces pueden no ser considerados como los más sensibles para la detección de diferencias clínicamente significativas en el entorno del estudio equivalente. Un desenlace subrogado puede usarse como desenlace primario cuando la subrogación al resultado clínico está bien establecida o generalmente aceptada. La elección del desenlace del estudio siempre debe estar científicamente justificada. Los desenlaces más sensibles podrían utilizarse como desentaces secundarios para el producto pionero, desenlaces primarios o secundarios para los productos pioneros a diferentes puntos temporales de análisis y/o nuevos deseniaces subrogados. Por ejemplo, se recomienda la tasa de respuesta global (ORR) o la tasa de respuestas completas (CR) como desenlaces para los estudios de eficacia clínica de MBC en oncología, porque estos desenlaces pueden ser más sensibles y están relacionados con e! tiempo. Sin embargo, si se considera que la supervivencia libre de progresión (que es uno de los desenlaces que se utiliza con frecuencia para evaluar productos pioneros) es más sensible que el ORR, se puede preferir esta opción. Cuando los desenlaces primarios de eficacia que se utilizaron para el MBR no se pueden utilizar para el MBC, es aconsejable incluir algunos desenlaces comunes como desenlaces secundarios para facilitar las comparaciones entre el MBC y el MBR. El papel de estos desenlaces secundarios en la interpretación general de los resultados del estudio debe definirse claramente, en particular en cuanto a si los desentaces secundarios se utilizan para apoyar o confirmar la equivalencia o similitud. El INVIMA y otras ARN pueden no estar siempre de acuerdo en la elección de tos desentaces para el estudio.

Para un fabricante de MBC con un programa de desarrollo global que es guiado o requerido por varias ÁRNs para cumplir con los requisitos locales de la práctica regulatoria o clinica, puede ser posible especificar con anterioridad diferentes desenlaces del estudio primario con el poder estadistico en el mismo ensayo para cumplir con diversos requisitos regulatorios. 7.4.5. Consideraciones estadísticas para el diseño y el análisis de los estudios de equivalencia y no inferioridad de los MBC Como se ha señalado anteriormente, los estudios de equivalencia o no interioridad podrian ser aceptables para comparar la eficacia y la seguridad del MBC y el MBR. La elección del diseño de los estudios clínicos dependerá del producto en cuestión, su uso previsto, la prevalencia de la enfermedad y la población destinataria. En el protocolo del estudio, debe definirse claramente y justificarse el diseño específico seleccionado. Los aspectos estadísticos que intervienen en el diseño, el análisis y la interpretación de los estudios de equivalencia y no inferioridad son complejos y a menudo muy sutiles. Esta sección tiene por objeto recalcar la importancia de los puntos que se deben tener en cuenta en el diseño y el análisis de los estudios de equivalencia y no inferioridad, sin proporcionar una perspectiva general completa de todas las consideraciones estadísticas. En particular, es esencial tener un adecuado conocimiento en materia de intervalos de confianza estadísticos y su aplicación a los estudios clínicos de equivalencia y no inferioridad. Independientemente del diseño seleccionado para el estudio, se debe especificar un margen de comparabilidad durante el diseño y documentarlo claramente en el protocolo. En los estudios de equivalencia, es preciso establecer tanto un margen inferior y como un margen superior de equivalencia, mientras que en los estudios de no inferioridad sólo se requiere un margen. La selección de un determinado margen debe considerarse cuidadosamente y justificarse tanto estadistica como clínicamente. Se deben aportar datos probatorios adecuados de la magnitud del efecto del MBR para sustentar el margen propuesto.

Para determinar el margen de comparabilidad, tanto en cuanto al criterio de valoración elegido como en cuanto a la población estudiada, también se deben tener en cuenta el valor y la variabilidad de la magnitud del efecto del MBR provenientes de estudios anteriores. Se debe garantizar razonablemente que, si existe una diferencia entre el MBR y el MBC, el estudio será capaz de mostrarla (lo que se denomina "sensibilidad del análisis”). El análisis estadístico, tanto de los diseños de equivalencia como de los diseños de no inferioridad, en general se basa en el empleo de intervalos de confianza bilaterales (normalmente de 90%) para establecer la diferencia entre los tratamientos. En los estudios de equivalencia, ésta se demuestra cuando todo el intervalo de confianza está comprendido entre el margen de equivalencia inferior y el superior. Las evaluaciones de no inferioridad son unilaterales y la inferencia estadística se basa solo en el limite de confianza inferior. Por ejemplo, si se define un margen inferior, la no inferioridad se RESOLUCIÓN NÚMEROS 2950 pe - 6 NOVIO bio HOJANO. 21 de 22 demuestra cuando el límite inferior del intervalo de confianza está por encima del margen de no inferioridad. El análisis de los estudios de no inferioridad también puede basarse en un intervalo de confianza unilateraj de 95%. En el protocolo de estudio, se deben facilitar detalles de los cálculos del tamaño de la muestra. También debe explicarse claramente la base de tas estimaciones de cualquier cantidad utilizada en el cálculo del tamaño de la muestra, estimaciones que generalmente se basarán en los resultados de estudios anteriores sobre el MBR o en ia bibliografía publicada.

Ya que las fórmulas para los cálculos del tamaño de la muestra son algo diferentes según se trate de estudios de equivalencia o estudios de no inferioridad, y los estudios bilaterales de equivalencia suelen requerir una muestra de mayor tamaño que los estudios unilaterales de no inferioridad, los cálculos del tamaño de la muestra se deben basar en métodos especificamente diseñados para estudios de equivalencia o no inferioridad. Cuando se calcula el tamaño de la muestra en estos estudios, generalmente se supone que no hay ninguna diferencia entre el MBC y el MBR. Un estudio de equivalencia podria tener una potencia estadistica inadecuada si la diferencia real no fuera igual a cero. De manera análoga, una prueba de no inferioridad podría tener una potencia estadística inadecuada si el MBC fuera realmente menos eficaz que el MBR La determinación del tamaño apropiado de la muestra depende de diversos factores, incluidos el tipo de criterio principal de valoración (por ejemplo, binario, cuantitativo, tiempo transcurrido hasta el evento, etc.), el margen de comparabilidad predefinido, la probabilidad de un error de tipo | (rechazo de la hipótesis nula cuando esta es verdadera) y la probabilidad de un error de tipo ll (aceptación de la hipótesis nula cuando esta es falsa). Si se mantiene una baja probabilidad de un error de tipo ll, se incrementa la capacidad del estudio para mostrar la equivalencia o la no inferioridad del MBC en relación con el MBR. Al determinar el tamaño de la muestra también se deben tener en cuenta las tasas previstas de abandonos o exclusiones de pacientes. 7.4.6 Ventajas y desventajas de los diseños de equivalencia y no inferioridad para la evaluación de los MBC Un estudio de equivalencia está diseñado para confirmar la ausencia de diferencias clínicamente significativas entre el MBC y el MBR.

En caso de que sean requeridos estudios clínicos comparativos el diseño de equivalencia es el más apropiado para confirmar que el MBC es equivalente al MBR conforme al principio de similaridad, ya que un estudio de no inferioridad no excluye la posibilidad de que el MBC se muestre estadísticamente y clínicamente superior al MBR, lo que contradice el principio de similaridad. Un ensayo clínico de no inferioridad es aquel que tiene como objetivo primario demostrar que la respuesta del producto sujeto a investigación no es clínicamente inferior a la obtenida con el comparador dentro de un margen especificado previamente. El siguiente cuadro destaca las ventajas y las desventajas de cada diseño [ur DISEÑO mar] amaia VENTAJAS qeeallagults aqpillaaualamia DESVENTAJAS MA MR | Equivatencia La demostración de la equivalencia proporciona una justificación sólida en otras indicaciones del MBR** La experiencia actual en la autorización de comercialización de MBC se basa en estudios de equivalencia. Para obtener la misma potencia estadistica, el estudio de equivalencia suele requerir una muestra de mayor tamaño que un estudio de no inferioridad. El hallazgo de una eficacia superior conduciría al fracaso del estudio de equivalencia. No habria ninguna posibilidad de mostrar que la superioridad observada no es clinicamente pertinente. Sin embargo, podria existir aún la opción de una solicitud independiente sujeta a la exigencia de estudios adicionales. No inferioridad | El estudio de no inferioridad requiere un tamaño de muestra más pequeño para obtener la misma potencia estadistica que un estudio de equivalencia. El hallazgo de una eficacia superior del MBC en comparación con el MBR no conduciría al fracaso de un estudio de no inferioridad, a condición de que se pueda demostrar que la superioridad observada no es clinicamente pertinente. Es dificil justificar a posteriori que el hallazgo de una eficacia estadísticamente superior no es clínicamente pertinente.

Si se determinara que la superioridad observada no es clínicamente pertinente, el MBC no se consideraría similar al MBR y se deberia desarrollar como un producto independiente. En todos los casos, seria preciso demostrar que la eficacia superior del MBC no se asocia con una mayor presencia de efectos adversos si el MBC se prescribe con la misma dosificación que el MBR. La demostración de no inferioridad no proporciona una justificación sólida para soportar evidencia de efectividad en otras indicaciones del MBR. o 6 NOV 2019 | RESOLUCIÓN NÚMEROS 295 0 De 6 ¿8 %2019 HOJA No. 22 de 22 Actualmente, no se tiene experiencia en la autorización de comercialización de MBC con base en estudios de no inferioridad. 7.5. Seguridad - La evaluación tanto de la eficacia como la seguridad del MBC, debe considerar la evidencia global disponible en los términos establecidos por el articulo 10 del Decreto 1782 de 2014. 7.5. Inmunogenicidad Para la evaluación de la inmunogenicidad se aplicará la Guia de Evaluación Inmunogenicidad para los Medicamentos Biológicos, establecida mediante la Resolución 4490 de 2016, modificada por la Resolución 0553 de 2017, expedida por este Ministerio. 7.7. Extrapolación de los datos de eficacia y seguridad a otras indicaciones clínicas Según lo establecido en el

artículo 4 del Decreto 1782 de 2014, la aprobación de indicaciones deberá . estar siempre soportada en evidencia sobre seguridad y eficacia. Para extrapolar tas indicaciones del MBR al MBC no serán requeridos estudios clínicos comparativos, en cada indicación autorizada para el MBR. Esto cuando se haya realizado el ejercicio de comparabilidad en las fases necesarias para resolver las preguntas sobre el efecto de las diferencias (si las hubiere) en la seguridad y la eficacia del MBGC, respecto al MBR. En las normas farmacológicas se incluirán todas las indicaciones aprobadas para el conjunto de medicamentos que contengan un ingrediente farmacéutico altamente similar. Es decir que aquellos medicamentos con la misma Denominación Común Internacional compartirán las mismas indicaciones. 8. FARMACOVIGILANCIA De manera análoga a lo que ocurre con la mayor parte de los medicamentos biológicos, los datos de los estudios clinicos previos a la autorización suelen ser demasiado limitados para detectar todos los posibles efectos no deseados de un MBC. En particular, es poco probable que se observen acontecimientos adversos infrecuentes en las reducidas poblaciones en las que se lleva a cabo el estudio clínico del MBC. Por consiguiente, durante la fase posterior a la comercialización, es necesaria una vigilancia minuciosa suplementaria de la seguridad clínica de estos productos para todas las indicaciones aprobadas, y una evaluación continua de los beneficios y los riesgos. Cualquier actividad de vigilancia específica en materia de seguridad exigida para el MBR se debe incorporar al plan de farmacovigilancia dei MBC. Una vez se apruebe la comercialización de un MBC se debe implementar un plan de gestión de riesgo. Dicho plan de gestión de riesgo deberá permitir la optimización del perfil de efectividad y seguridad (beneficios/eventos adversos) del tratamiento en la práctica clínica habitual, considerando la información derivada de todas las fases de desarrollo del medicamento y la evidencia global.

9. BIBLIOGRAFIA + Red Panamericana de Armonización de la Reglamentación Farmacéutica - Red PARF / Organización Panamericana de la Salud, Grupo de Trabajo de Productos Biotecnológicos. Washington DC, 2011. Recomendaciones para la Evaluación de Productos Bioterapéuticos Similares (PBS). Disponible en: http://apps.who,.inYmedicinedocs/documents/s19941es/s19941es.pdf » World Health Organization, Expert Committee On Biological Standardization. Guidelines on evaluation of monoclonal antibodies as similar biotherapeutic products (SBPs). Ginebra, 17 al 21 de octubre de 2016. Disponible en http://www who int/biotogicals/expert committee/mAb_SBP_GL-ECBS review _adoption- * 2016,10.26-11.7post ECBS-Clean Version.pdf?ua=1 + Guía de la OMS para la evaluación de productos similares bioterapéuticos de 2009