Por la cual se Expide la Guia para la Evaluacion de Conparabilidad de Medicamentos Biológicos y se dictan otras disposiciones- se publico Diario Oficial No. 51129 del 6/11/2019

Por esto el sistema de expresión debe seleccionarse cuidadosamente, considerando las diferencias entre los sistemas que pueden resultar en consecuencias indeseadas, tales como un patrón de glicosilación atípico, o un perfil distinto de impurezas en comparación con el MBR. Siempre debe proporcionarse una descripción y conjunto de datos completos que describan el proceso de fabricación, comenzando con el desarrollo de los vectores de la expresión y los bancos de células, el cultivo celular/fermentación, la recolección (cosechas), las reacciones de purificación y modificación, el proceso de llenado del granel o del producto final y el almacenamiento. Deben encontrarse documentados los estudios de desarrollo realizados para establecer y validar la forma farmacéutica, la formulación, el sistema de envase/cierre (incluida su integridad para prevenir la contaminación microbiana) y las instrucciones de uso. 5.2. Caracterización Se debe llevar a cabo la caracterización cuidadosa tanto del MBR como del MBC mediante el uso de técnicas analíticas, bioquímicas, biofísicas y biológicas adecuadas de última generación. Se deben facilitar detalles del(los) ingrediente(s) farmacéutico activo(s) en cuanto a las estructuras primaria y de alto orden, las modificaciones postraslacionales (incluyendo, pero no limitándose a las glicoformas), la actividad biológica, la pureza, las impurezas, las sustancias (variantes) relacionadas con el producto (ingrediente farmacéutico activo) y las propiedades inmunoquímicas, que permitan demostrar alta similaridad. Cuando se lleva a cabo un ejercicio de comparabilidad, se requiere de la realización de estudios de caracterización en igualdad de condiciones para comparar el MBC y el MBR. Si se observan diferencias entre el MBC y el MBR, se debe evaluar su posible repercusión en la seguridad y la eficacia del MBC. Se deben considerar con antelación los timites predefinidos.

La evaluación de los resultados debe incluir la investigación de las diferencias observadas entre el MBC y el MBR, de acuerdo al análisis de datos cuantificables. Esta determinación se basará en el conocimiento de la relación existente entre los atributos de calidad del producto y la actividad clínica del MBR y los productos relacionados, los antecedentes clínicos del MBR y las diferencias entre lotes comerciales del MBR. Por ejemplo, se deben justificar atributos de calidad tales como la composición y ei perfil de glicosilación, la actividad biológica que está relacionada con la actividad clinica y la capacidad de unión al receptor. RESOLUCIÓN NÚMEROS 2950 pe 6 NOV DBoro HOJA NO. 11 de 22 El énfasis debe centrase en métodos de desarrollo ortogonales para distinguir definitivamente cualquier diferencia en atributos del producto. Puede ser útil comparar diferencias en los atributos de calidad usando análisis tipo "huella dactilar” o “finger print” en inglés, el cual cubre un número amplio de atributos adicionales del producto y sus combinaciones, con alta sensibilidad usando métodos ortogonales. En este sentido, el uso de técnicas analiticas en series, como el mapeo de péptidos o electroforesis capilar combinada con espectrometria de masas de moléculas separadas, debe ser un método significativo y sensible para la comparación de productos. Al llevar a cabo una determinación de la similaridad, se deben tener en cuenta las limitaciones analíticas de cada técnica empleada para caracterizar el producto (por ejemplo, los límites de sensibilidad y el poder de resolución). Se deben proporcionar datos brutos representativos para todos los métodos analíticos complejos (por ejemplo, reproducciones de geles de alta calidad, cromatogramas, etc.) además de los datos aportados en tablas que resuman el conjunto completo de datos y muestren los resultados de todos los análisis de liberación y caracterización llevados a cabo con el MBC y el MBR.

Algunos de los ensayos necesarios para demostrar biosimilaridad se pueden realizar en paralelo, sin embargo, se recomienda que se use un enfoque escalonado para ir resolviendo las incertidumbres residuales que puedan permanecer en cada etapa. Cuando se lleva a cabo el ejercicio de comparabilidad, se deben tener en cuenta los siguientes criterios: 5.2.1.Propiedades fisicoquímicas La caracterización fisicoquimica debe incluir la determinación de las estructuras primaria y de alto orden (secundaria, terciaria, cuaternaría) mediante métodos analíticos apropiados (por ejemplo, espectrometria de masas, resonancia magnética nuclear, RMN) y otras propiedades biofísicas. En las proteínas existe un grado inherente de heterogeneidad estructural como consecuencia del proceso de biosíntesis, de tal manera que el MBR y el MBC probablemente contengan una mezcla de formas postraduccionales modificadas. Se deben llevar a cabo los esfuerzos apropiados para investigar, detectar y cuantificar estas formas. 5.2.2.Actividad biológica La actividad biológica es la facultad o capacidad específica del producto de lograr un efecto biológico definido. Se utiliza para múltiples propósitos en la evaluación de la calidad del producto y constituye un requisito para la caracterización y el análisis por lotes. Lo ideal es que el análisis biológico refleje el mecanismo de acción de la proteína y sirva por lo tanto de vinculo con la actividad clínica. Un análisis biológico constituye una medida de la calidad de la “función” del producto proteico y se puede usar para determinar si una variante del producto tiene el nivel apropiado de actividad (es decir, una sustancia relacionada con el producto) o es inactivo (y por consiguiente se define como impureza). El análisis biológico también complementa los análisis fisicoquímicos al confirmar la correcta estructura de alto orden de la molécula.

Por tanto, el uso de uno o más análisis biológicos relevantes de precisión y exactitud apropiadas constituye un procedimiento importante para confirmar la ausencia de una diferencia funcional significativa entre el MBC y el MBR. Cuando se trata de un producto con múltiples actividades biológicas, los fabricantes deben realizar, como parte de la caracterización del producto, un conjunto de análisis funcionales relevantes diseñados para evaluar tas distintas actividades del producto. Por ejemplo, ciertas proteínas poseen múltiples dominios funcionales que expresan actividades enzimáticas y de fijación a receptor. En estos casos, los fabricantes deben evaluar y comparar todas las actividades funcionales relevantes del MBC y el MBR. La potencia es la medida cuantitativa de la actividad biológica. Como parte de la especificación de un ingrediente farmacéutico activo y/o medicamento se debe llevar a cabo un análisis relevante y validado de su potencia. Los resultados del análisis de la potencia se deben proporcionar y expresar en unidades de actividad. Si es posible (por ejemplo, en análisis bioquímicos in vitro, como los análisis enzimáticos o los análisis de fijación), los resultados se pueden expresar como actividades específicas (por ejemplo, unidades/mg de proteína). Los análisis deben ser calibrados contra un patrón nacional o internacional o un reactivo de referencia, cuando éstos se encuentren disponibles y resulten apropiados. La OMS proporciona estándares internacionales y reactivos de referencia, que sirven como fuentes de referencia de la actividad biológica definida expresada en una unidad internacional (Ul). Los estándares internacionales y los reactivos de referencia están diseñados para la calibración de los estándares de RESOLUCIÓN NÚMERO. 2990 pe = $ NOW; 204: 019 HOJA No. 12 de 22 referencia nacionales.

Por consiguiente, para determinar la potencia, se deben usar los patrones internacionales o nacionales y los reactivos de referencia y expresar los resultados en Ul, no debiendo ser utilizados como MBR durante otras etapas del ejercicio de comparabilidad. Los análisis biológicos pueden usarse para otros fines distintos a la determinación de la potencia. Por ejemplo, la realización de un análisis biológico relevante resulta esencial para determinar si los anticuerpos que se desarrollan como respuesta al producto tienen una actividad neutralizante ya que pueden impactar en la actividad biológica del producto y/o sus contrapartes endógenas (ver siguiente numeral) 5.2.3.Propiedades inmunoquímicas Cuando las propiedades inmunoquimicas forman parte de la caracterización (por ejemplo, en el caso de anticuerpos o productos basados en anticuerpos), el fabricante debe confirmar que el MBC es equivalente al MBR en cuanto a su especificidad, afinidad, cinética de unión y funcionalidad del Fc, si corresponde (véase 7.6.). 5.2.4.Impurezas Dado el limitado acceso a toda la información necesaria sobre el proceso de fabricación y sobre el ingrediente farmacéutico activo del MBR, se admite que la evaluación de la similaridad de los perfiles de impureza del MBC y del MBR será generalmente dificil No obstante, es preciso detectar y cuantificar mediante tecnología de vanguardia las impurezas relacionadas con el proceso y el producto y compararlas entre el MBC y el MBR. Es previsible que existan algunas diferencias ya que las proteínas se producen mediante diferentes procesos de fabricación. Si se observan diferencias significativas en el perfil de impureza entre el MBC y del MBR, se debe evaluar su posible repercusión en la eficacia y la seguridad, incluida la inmunogenicidad. Es fundamental contar con técnicas de análisis apropiadas para las impurezas relacionadas con el proceso, específicas para la linea celular empleada en la producción.

Si el análisis fisicoquimico muestra niveles similares de impurezas relacionadas entre los dos productos, pueden no necesitarse estudios de caracterización de efectos biológicos potenciales de impurezas específicas. Se prefiere asegurar un proceso de purificación para remover impurezas que establecer un programa preclinico para su cuantificación. En todos los casos, los procedimientos analíticos elegidos deben ser adecuados para detectar, identificar y cuantificar tos niveles biológicamente significativos de impurezas. 5.3. Especificaciones Las especificaciones se emplean para comprobar en forma rutinaria la calidad del ingrediente farmacéutico activo biológico y del medicamento, más que para su caracterización total. Igual que con cualquier otro medicamento biológico, las especificaciones de un MBC se deben determinar según lo descrito en las recomendaciones y las monografias establecidas, en caso de que existan. Es preciso señalar que las monografias farmacopéicas pueden proporcionar únicamente un conjunto mínimo de requisitos, en la fase de caracterización y para ciertos atributos para un producto particular y podrían ser requeridos otros parámetros de prueba adicionales. En todo caso, las monografías farmacopéicas, cuando estas existan, pueden seguirse como referente en relación a especificaciones. Se debe proporcionar y justificar la referencia a los métodos analíticos empleados y los límites aceptables para cada parámetro de prueba del MBC. Se deben validar todos los métodos analíticos a los que se hace referencia en la especificación, debiendo estar documentada la validación correspondiente. Las especificaciones de un MBC no necesariamente serán tas mismas que las del MBR, ya que tanto los procesos de fabricación como los procedimientos analíticos serán diferentes.

No obstante, las especificaciones deben captar y controlar los atributos importantes de calidad del MBR de los que se tenga conocimiento (por ejemplo, identidad correcta, pureza, potencia, heterogeneidad molecular en cuanto al tamaño, carga e hidrofobicidad, si fuera pertinente, grado de sialilación, número de cadenas polipeptídicas individuales, glicosilación de un dominio funcional, niveles de agregación, impurezas tales como proteinas y ADN de células huésped). la determinación de las especificaciones se debe basar en la experiencia del fabricante en relación con el MBC (por ejemplo, los antecedentes de fabricación; la capacidad de análisis; el perfil de seguridad y eficacia del producto) y los resultados experimentales obtenidos mediante los ensayos y la comparación entre el MBC y el MBR. Para determinar las especificaciones se deben emplear lotes suficientes de MBC. El fabricante debe demostrar, siempre que sea posible, que los limites fijados para una determinada especificación no son RESOLUCIÓN NÚMERO” 2.950 DE- g NOV:201%019 — HOJA No. 13 de 22 significativamente mayores que el margen de variabilidad del MBR durante su período de vida útil, a menos que lo justifique. En caso de existir un estándar de referencia disponible públicamente, para una proteína, una comparación fisicoquímica y/o funcional del producto propuesto con este estándar, puede aportar información útil. Sin embargo, no es aplicable para demostrar comparabilidad funcional. Por ejemplo, si existe un estándar de calibración de potencia, se debe realizar una comparación de potencia refativa del producto propuesto. Los estándares de referencia deben siempre ser calificados y usados para el control del proceso de manufactura y de producto. Los métodos usados para establecer las especificaciones pueden o no ser los mismos que los métodos analíticos usados para la caracterización del producto o para estabiecer la comparabilidad.

Los límites de aceptabilidad deben ser establecidos con base en los datos del MBR y datos de un número suficiente de lotes preclínicos o clínicos, en concordancia con normas internacionales. 5,4. Técnicas analíticas La capacidad de los métodos analíticos para caracterizar las proteínas se ha incrementado extraordinariamente en las últimas décadas. Sin embargo, es necesaria una batería de análisis de vanguardia para determinar la estructura, la función, la pureza y la heterogeneidad de los productos Los métodos empleados deben separar y analizar diferentes variantes del producto con base en las diferentes propiedades químicas, fisicas y biológicas subyacentes de las moléculas proteicas. Por ejemplo, Electroferesis PAGE, cromatografía de intercambio iónico, isoelectroenfoque, electroforesis capilar, son todas técnicas de separación de las proteínas basadas en la carga, pero se llevan a cabo en condiciones diferentes y con base en propiedades fisicoquímicas diferentes. Como consecuencia, puede ser que un método detecte variantes que otro método no detecte. La investigación de la comparabilidad debe ser lo más amplia posible para reducir al minimo la posibilidad de no detectar diferencias entre el MBR y el MBC, que puedan repercutir en la actividad clínica. Al llevar a cabo una determinación de la similaridad entre un MBC y un MBR, se deben tener en cuenta las limitaciones analíticas de cada técnica (por ejemplo, los límites de sensibilidad o la capacidad resolutiva) La medición de los atributos de calidad en los estudios de caracterización (a diferencia de lo que concierne a las especificaciones) no requiere necesariamente la realización de análisis validados, pero si deben ser científicamente consistentes y calificados; es decir, deben proporcionar resultados significativos y fiables. Los métodos usados para medir los atributos de calidad para la liberación de los lotes deben validarse de conformidad con las recomendaciones pertinentes, según corresponda.

En la solicitud de autorización, se debe proporcionar una descripción completa de las técnicas analíticas empleadas para la liberación y la caracterización del producto. 5.5. Estabilidad Los estudios de estabilidad deben cumplir con la Resolución 3690 de 2016 o la norma que la modifique o sustituya

6. EVALUACIÓN NO CLÍNICA La evaluación no clínica aborda los aspectos fármaco-toxicológicos del MBC y se utiliza cuando se han identificado diferencias especificas con el MBR que pueden suponer un riesgo para la eficacia o la seguridad. La determinación de la seguridad y la eficacia del MBC habitualmente casi nunca requieren la obtención de datos no clínicos in-vivo del producto, salvo que se cumplan los criterios antes mencionados y el modelo animal no clínico sea capaz de informar sobre el impacto clinico potencial de las diferencias observadas. 6.1. Consideraciones generales La demostración de un alto grado de similaridad molecular entre el MBC y el MBR debe reducir significativamente la necesidad de estudios no clínicos, puesto que el MBR ya contará con antecedentes clínicos significativos. Los estudios no clínicos se deben llevar a cabo utilizando la formulación final del MBC propuesta para su uso clínico, a no ser que se justifique hacerlo de otra forma. El diseño de un programa apropiado de estudio no clínico requiere una clara comprensión de las características del producto. Los resultados de los estudios de caracterización fisicoquimica y biológica se deben analizar desde el punto de vista de su posible repercusión en la eficacia y la seguridad XA RESOLUCIÓN NÚMEROS, 2.950 os 4 NOV 20i%2019 — HOJANO. 14 de 22 Los problemas en la evaluación no clinica de los MBC, que contienen proteínas recombinantes derivadas de la biotecnología como ingrediente(s) farmacéutico (s) activo (s), a menudo se relacionan con el hecho de que estos productos: 1. Pueden mostrar actividad farmacodinámica especifica para cada especie de tal manera que a veces resulta dificil seleccionar una especie pertinente para la evaluación farmacodinámica y toxicológica; O

2. Como proteinas extrañas, en los estudios en animales a largo plazo producirán habitualmente una respuesta de anticuerpos. Por tanto, los resultados de estudios sub-crónicos o crónicos con dosis repetidas pueden ser difíciles de interpretar como consecuencia de la formación de complejos de anticuerpos con el ingrediente farmacéutico activo. 6.2. Consideraciones especiales La evaluación no clinica de un nuevo medicamento biológico normalmente comprende un amplio espectro de estudios farmacodinámicos, farmacocinéticos y toxicológicos. Se considera que la cantidad de datos no clínicos adicionales requeridos para establecer la seguridad y la eficacia de un MBC depende en gran medida del producto y de factores relacionados con la clase de sustancia. Algunos de los factores que pueden llevar a la necesidad de estudios adicionales no clínicos son: « Factores relacionados con la calidad: 1. Diferencias significativas en el sistema de expresión celular en comparación con el del MBR. 2. Diferencias significativas en los métodos de purificación empleados. 3. La presencia de una mezcla compleja de impurezas menos caracterizadas, relacionadas con el producto o con el proceso. 6.2.1.Estudios in vitro Normalmente, con objeto de establecer la comparabilidad de la actividad biológica o tarmacodinámica del MBC con el MBR, se deben llevar a cabo estudios tales como ensayos de unión a receptor o ensayos celulares (por ejemplo, análisis de proliferación celular o citotoxicidad). Este tipo de datos generalmente se obtienen a partir de los análisis biológicos descritos en la parte del expediente correspondiente a la calidad (véase 5.2.2.). En la parte no clínica del expediente se puede hacer referencia a estos estudios. Los estudios deben ser sensibles y específicos para evidenciar que las diferencias observadas en los atributos de calidad, así como otras posibles diferencias que pudieran no ser detectadas durante la evaluación analítica, no son clínicamente relevantes.

Los estudios funcionales deben ser comparativos y deben ser diseñados para ser lo suficientemente sensibles para detectar diferencias en la relación concentración-actividad entre el MBC y el MBR. Estos ensayos deben cubrir el espectro de los aspectos farmacológicos/toxicológicos con potencial relevancia clinica para el MBR y para la clase terapéutica del producto. El fabricante debe discutir en qué grado los ensayos in vitro empleados son representativos/predictivos de la situación clínica de acuerdo con el conocimiento cientifico actual. Puesto que los ensayos in vitro pueden ser frecuentemente más especificos y sensibles para la detección de diferencias entre el MBC y el MBR, que los estudios en animales, estos ensayos son considerados esenciales en el ejercicio de comparabilidad no clínica de biocompetidores. 6.2.2.Estudios in vivo Los estudios en animales se deben diseñar para potenciar al máximo la información obtenida. Estos estudios deben ser de tipo comparativo (véase 5.2.2.) se deben realizar en una o más especies farmacológicamente relevantes (es decir, en las que el MBR haya mostrado actividad farmacodinámica o toxicológica) y se debe emplear tecnología de vanguardia. Si el modelo lo permite, se debe considerar la posibilidad de supervisar algunos criterios de valoración tales como:

1. La actividad biológica o farmacodinámica pertinente a su aplicación clínica. Estos datos generalmente pueden obtenerse de los análisis biológicos descritos en la parte del expediente correspondiente a la calidad y en su parte no clínica se puede hacer referencia a estos estudios. Podría prescindirse de la evaluación in vivo de la actividad biológica o farmacodinámica si se - 4 NOV.2019, RESOLUCIÓN NÚMEROS. 2.95 0 DE + 562019 — HOJA No. 15 de 22 dispone de estudios in vitro, que hayan sido validados para reflejar de manera fiable la actividad tarmacodinámica clínicamente pertinente del MBR. 2. Si un estudio no clínico de toxicidad se considera informativo, un estudio único de dosis repetidas deberá incluir las mediciones pertinentes para informar sobre el riesgo evaluado, que incluya mediciones toxicocinéticas. Aunque los modelos animales se consideran de escaso valor para la predicción de la inmunogenicidad en seres humanos, en el estudio de toxicidad a dosis repetidas, si aplica, se deberán recolectar muestras para análisis de anticuerpos anti-fármaco para ayudar a interpretar tos datos toxicocinéticos y a evaluar, como parte del ejercicio general de comparabilidad, si existen diferencias importantes en cuanto a la estructura o las impurezas inmunogénicas entre el MBC y el MBR (la respuesta inmunológica puede ser sensible a diferencias no detectadas por los procedimientos analíticos de laboratorio). Según la vía de administración, puede ser necesario evaluar la tolerancia local.

Si fuera factible, esta evaluación puede realizarse como parte del estudio de toxicidad a dosís repetidas descrito Con base en la demostración de la similaridad entre ei MBC y el MBR mediante el ejercicio de comparabilidad llevado a cabo como parte de la evaluación de la calidad, normalmente no se requieren otros estudios toxicológicos sistemáticos, como los de seguridad farmacológica, toxicología reproductiva, genotoxicidad y carcinogenicidad, para la evaluación no clínica de un MBC. 6.3. Estudios PK y/o PD Si un estudio PK/PD se considera necesario, cuando el modelo lo permite, la farmacocinética y farmacodinamia de los MBC y MBR deben ser comparadas de forma cualitativa. 6.4. Estudios de seguridad/toxicidad En caso de que se considere necesario contar con estudios in vivo de seguridad sobre la base de necesidad de información adicional, se debe considerar un enfoque flexible. Por lo general, no se recomiendan estudios de toxicidad de dosis repetidas en primates. Si se justifica apropiadamente, puede considerarse un estudio de toxicidad de dosis repetidas con diseño refinado (por ejempto, usando solo un nivel de dosis dei MBC y MBR y/o sólo un género y/o sin animales de recuperación) y/o evaluación “en vida” de los parámetros de seguridad (como signos clínicos, peso corporal y función vital). Dependiendo de los desenlaces requeridos, puede no ser necesario sacrificar animales al final del estudio. No se requieren estudios de toxicidad en animales si ta información clinica del producto propuesto que está disponible (misma ruta de administración y formulación) provee suficiente evidencia para su USO seguro, a menos que estos estudios en animales necesiten abordar algún punto clave de calidad especifico del producto y se pueda establecer que el modelo animal es suficientemente predictivo. El uso de sistemas celulares puede aportar información comparativa importante entre el producto propuesto y de referencia con relación a la potencia clínica del efecto, particularmente cuando no hay especies animales disponibles para los ensayos. 6.5.

Estudios de inmunogenicidad Para la evaluación de la inmunogenicidad se aplicará la Guía de Evaluación Inmunogenicidad para los Medicamentos Biológicos, establecida mediante la Resolución 4490 de 2016, modificada por la Resolución 0553 de 2017, expedida por este Ministerio. 6.6. Tolerancia local Usualmente estos estudios no son requeridos. Si se introducen excipientes sobre los que hay poca experiencia en la ruta clínica que se pretende emplear, puede ser necesario evaluar la tolerancia local, Si se realizan otros estudios in vivo, es preferible que la evaluación de la tolerancia local sea parte del diseño de esos estudios y no se realicen estudios separados de tolerancia local. A Ma... RESOLUCIÓN NÚMERO€ 2959 DE - $ NOh oro HOJA No. 16 de 22 7. EVALUACIÓN CLÍNICA Los datos clínicos fundamentales se deben generar mediante ia utilización de! producto derivado del proceso final de fabricación que constituye el reflejo del producto para el que se solicita la autorización de comercialización. Cualquier desviación de esta recomendación se debe justificar y pueden requerirse datos adicionales, como los procedentes de estudios farmacocinéticos que comparan los perfiles PK de los productos correspondientes a las formulaciones previas y finales cuando sea requerido. Los estudios clinicos se deben diseñar con objeto de demostrar una seguridad y una eficacia comparables entre el MBC y el MBR, en caso de que no hubieran sido ya demostradas a través de pruebas de calidad y evaluación no clínica, y por ello requieren el uso de estrategias de puesta a prueba que sean suficientemente sensibles como para detectar diferencias relevantes entre los productos, si las hubiera (véase 5.). El ejercicio clinico de comparabilidad constituye un procedimiento escalonado que se debe iniciar con los estudios PK/PD, seguidos de los ensayos clínicos fundamentales.

Si en cualquier fase se detectan diferencias importantes entre el MBC y el MBR, se deben analizar y justificar las razones. En los casos en jos que exista un marcador PD validado, los datos recolectados en estudios PK/PD pueden ser suficientes para esclarecer la incertidumbre residual establecida en las etapas anteriores. En algunos casos, los datos obtenidos en los estudios PK/PD pueden ser suficientes para despejar la incertidumbre residual establecida en las etapas anteriores. En general, el objetivo del programa de evaluación clínica es confirmar que cualquier incertidumbre remanente sobre los atributos de calidad no resultará en diferencias clínicas significativas. 7.1. Estudios farmacocinéticos El perfil farmacocinético constituye una parte esencial de ta descripción básica de un medicamento y siempre debe investigarse. Por lo general, los estudios PK se deben realizar para las vías de administración solicitadas y con dosis comprendidas en el intervalo terapéutico recomendado para el MBR. Se puede utilizar la ruta con mayor probabilidad de mostrar una diferencia. Los estudios farmacocinéticos deben estar diseñados para despejar las incertidumbres remanentes de las etapas anteriores del ejercicio de comparabilidad entre el MBC y el MBR elegido. Los estudios farmacocinéticos cruzados con dosis única, en una población homogénea, son los diseños habituales a dosis que permitan establecer si hay diferencias clínicamente significativas. Por ejemplo, para un medicamento de absorción saturable (cinética de saturación), la dosis terapéutica más baja sería muy apropiada, a condición de que el sistema de análisis empleado pueda medir los niveles plasmáticos del medicamento, resultantes con exactitud y precisión suficientes. Para reducir la variabilidad no relacionada con las diferencias entre los productos, los estudios PK podrían realizarse en voluntarios sanos, sí se considera ético y cientificamente justificado.

Si'se sabe que el ingrediente farmacéutico activo investigado tiene efectos adversos y se considera que los efectos farmacológicos o los riesgos son inadmisibles para los voluntarios sanos, podria ser necesario realizar los estudios farmacocinéticos en la población de pacientes propuesta. En general, bastarán los estudios PK de dosis única. Sin embargo, en los casos en que la farmacocinética dependa de la dosis o del tiempo y se alcancen concentraciones mucho más elevadas en estado estacionario que las previstas en el estudio a dosis fija, el estudio de diferentes grados de absorción podría ser más importante en estado estacionario, que tras la administración de una dosis única. En esos casos, con el fin de determinar si se continúa con la siguiente etapa del ejercicio de comparabilidad, es aconsejable que el fabricante realice un estudio de dosis múltiples con objeto de garantizar perfiles tarmacocinéticos similares también en estado estacionario. En los estudios PK en estado estacionario, el esquema de administración debe emplear preferentemente la dosificación habitual más alta recomendada para el MBR El! fabricante debe ¡justificar la elección de estudios de dosis única, estudios en estado estacionario o la determinación repetida de los parámetros farmacocinéticos y la población de estudio El diseño cruzado elimina la variabilidad entre sujetos y, por consiguiente, en comparación con el diseño en paralelo, reduce el tamaño de la muestra necesario para mostrar perfiles farmacocinéticos equivalentes del MBC y el MBR. Las fases de tratamiento deben estar separadas por un apropiado período de lavado para evitar efectos residuales.

El diseño cruzado podria no ser apropiado para tos RESOLUCIÓN NÚMEROS 295 9 ne- 6 NOV:201%019 ' HOJA No. 17 de 22 medicamentos biológicos con una vida media larga o para las proteínas que probablemente generen la formación de anticuerpos anti-fármaco. En los diseños en paralelo, se debe procurar evitar desequilibrios relevantes en todas tas variables pronósticas entre los grupos de tratamiento que pudieran afectar la farmacocinética del ingrediente farmacéutico activo. La comparación farmacocinética del MBC y el MBR no solo debe incluir las caracterlsticas de absorción y biodisponibilidad sino también las de eliminación; es decir, la vida media de depuración y/o eliminación, para evaluar las diferencias clínicas relevantes en las tasas de eliminación del MBC y el MBR. Se deben definir previamente y justificar apropiadamente los criterios que permitan verificar una farmacocinética similar entre el MBC y el MBR. Es preciso señalar que los criterios aplicados en los estudios clínicos normales de comparabilidad farmacocinética (estudios de bioequivalencia) se formularon para medicamentos de síntesis química de administración oral y puede que no sean necesariamente aplicables a los medicamentos biológicos. Ante la falta de criterios establecidos diseñados para la aceptación de los productos biológicos, se suele adoptar el intervalo tradicional de equivalencia de 80 a 125%.

Sin embargo, si los intervalos de confianza de 90% del cociente de las medias geométricas de ta población (MBC/MBR) para los principales parámetros del estudio (generalmente la tasa y el grado de absorción) están fuera de este intervalo tradicional, el MBC todavía podría considerarse similar al MBR sí existen suficientes datos probatorios de la similaridad a partir de las comparaciones de calidad, no clínicas, farmacodinámicas, de eficacia y de seguridad, Para la autorización de un MBC, generalmente no se requieren otros estudios farmacocinéticos, como los estudios de interacciones (con ingredientes farmacéuticos activos que probablemente se usen concomitantemente) o los estudios en poblaciones especiales (por ejemplo, niños, ancianos y pacientes con insuficiencia renal o hepática). Desde siempre, la evaluación farmacocinética de los productos peptídicos o proteicos ha adolecido de limitaciones en los métodos de análisis, que restan utilidad a estos estudios. Por consiguiente, se debe conceder una especial importancia al método analítico seleccionado y a su capacidad para detectar y seguir el curso temporal de la proteina (la molécula madre o los productos de degradación) en una matriz biológica compleja que contenga muchas otras proteinas. Se debe optimizar el método con objeto de obtener una especificidad y una sensibilidad satisfactorias, y un intervalo de cuantificación que tenga la exactitud y la precisión adecuadas. En algunos casos, la presencia de concentraciones cuantificables de proteina endógena puede afectar sustancialmente la medición del perfil de concentración-tiempo de la proteína exógena administrada. En tales casos, el fabricante debe describir y justificar el método empleado para reducir al mínimo ta influencia de la proteina endógena en los resultados. La farmacocinética del producto debe definirse y justificarse antes de comenzar el estudio.

Los criterios de aceptación deben definirse teniendo en cuenta los parámetros PK evaluados y sus variaciones, metodologías de ensayo y la información de seguridad y eficacia disponible con respecto al MBR y MBC. 7.2. Estudios farmacodinámicos Podría ser aconsejable que el fabricante, antes de proceder a los ensayos clínicos (cuando se requieran), compruebe que los perfiles farmacodinámicos sean similares, en particular sí se ha detectado una diferencia de relevancia clínica desconocida en los perfiles farmacocinéticos. En muchos casos, los parámetros farmacodinámicos se investigan en el contexto de estudios combinados PK/PD. Tales estudios pueden suministrar información útil sobre la relación entre la dosis o la exposición y el efecto, en particular si se realizan con diferentes dosis. Los efectos se deben investigar en una población apropiada mediante la administración de una o más dosis en la porción escarpada de la curva dosis-respuesta con objeto de mejorar la detección de las posibles diferencias entre el MBC y el MBR. Los marcadores farmacodinámicos se deben seleccionar con base en su relevancia clínica. 7.3. Estudios PKIPD confirmatorios Se pueden requerir ensayos clinicos para demostrar una eficacia similar entre el MBC y el MBR. En ciertos casos, sin embargo, los estudios comparativos farmacocinéticos y farmacodinámicos, incluida RESOLUCIÓN NÚMERO” 2 95 0 pe- $ NOV 20192019: HOJA No. 18 de 22 la evaluación de la inmunogenicidad pueden ser suficientes para demostrar la biosimilaridad, estos casos son los que podrían optar a la vía de presentación de la evaluación farmacológica de comparabilidad abreviada.