Por la cual se establecen los requisitos y criterios para la realización y presentación de los estudios de estabilidad de gases medicinales, se definen los gases altamente estables, su vida- útil y se dictan otras disposiciones

Considerando que los cilindros de volumen comercial son de gran tamaño y peso, los estudios de estabilidad pueden ser desarrollados en envases de tamaño menor al de los envases en los que será comercializado el gas medicinal, siempre y cuando correspondan al mismo material y sistema de envase-cierre, usados en la fabricación de los lotes comerciales. 4.3. Tipos de estudios de estabilidad (WHO, 2009, Informe 43) Periodo Frecuencia de análisis Tipo de estudio Condiciones de almacenamiento mínimo I ensayos Estabilidad acelerada 40°C ± 2°C 3 meses 0, 1 y 3 meses Estabilidad a largo plazo 30°C ± 2°C 3 meses 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36, natural 48 y 60 meses RESOLUCIÓN NÚMERO • U1497 DE 2023 HOJA No 12 4.3.1 Para el registro sanitario es posible: a Presentar los resultados de los estudios de estabilidad acelerada completos hasta el mes 3 y los de largo plazo mínimo hasta 3 meses concluidos. b Presentar únicamente estudios de estabilidad natural finalizados hasta la vida útil deseada. 4.3.2 Se consideran representativos 3 puntos de muestreo para estabilidad acelerada siguiendo criterios internacionales. 4.3.3 En caso de que para la estabilidad natural o a largo plazo se decida emplear una temperatura superior a 30°C, pero en todo caso inferior a 52°C, puede hacerse bajo la condición que se conserve esa temperatura controlada y monitoreada durante el tiempo del estudio. Si se toma esta alternativa el interesado debe considerar el balance riesgo/beneficio de mantener esa temperatura por un tiempo extendido. 4.3.4 En el caso de importaciones, se podrán utilizar los estudios de estabilidad remitidos por el fabricante y que cumplan con la zona climática IVb.

Se deberán realizar en Colombia los estudios de aseguramiento de la estabilidad (on-going), o se podrán aceptar los que le remita el fabricante si son realizados bajo las condiciones del presente documento. 4.3.5 Se consideran cambios significativos durante la estabilidad acelerada: El 5% de variación de la valoración inicial. Cuando no se cumpla con las especificaciones de propiedades físicas. Cuando se sospeche, con base en la experiencia adquirida, que los resultados de un estudio de estabilidad acelerada se aproximan al criterio de cambio significativo, se debe incrementar el número de ensayos, bien sea adicionando muestras en el punto final o incluyendo un cuarto punto en el diseño del estudio. (WHO, 2009, Informe 43) Se pueden utilizar los datos provenientes de las condiciones aceleradas de almacenamiento para evaluar el efecto de las desviaciones de corta duración por fuera de las condiciones de almacenamiento etiquetadas, durante el almacenamiento y la distribución. 4.4. Pruebas o ensayos a realizar Los estudios de estabilidad deben incluir la evaluación en todos los puntos de muestreo, de aquellos atributos críticos de calidad que son susceptibles de cambiar durante el almacenamiento y que se conoce influyen sobre la calidad, seguridad y eficacia. En todo caso, se deben realizar todos los ensayos de la monografía (sea farmacopeica o no) mínimo al inicio y al final del estudio de estabilidad. La pureza (contenido de principio(s) activo(s) o IFA) y el máximo nivel de contaminantes permitido en los gases medicinales, se evaluarán frente a las especificaciones según lo establecido en las monografías de las farmacopeas vigentes reconocidas oficialmente en el país o en caso de no ser farmacopeico de acuerdo con las especificaciones fijadas por el fabricante, por ejemplo, la prueba de olor para ciertos tipos de gases y las que dieran lugar para certificar la calidad del producto: descripción, ensayos de identidad, vapor de agua, pruebas de pureza, valoración, según aplique.

Debe considerarse la evaluación de productos de descomposición o degradación e impurezas o sustancias extrañas o contaminantes, cuando aplique llevándolo a cabo tanto al inicio como al final del estudio. La valoración de las características químicas de los gases medicinales incluirá: a valoración del principio activo, cuando se trate de un solo gas. b para mezclas de dos gases puros será necesario valorar cada uno de los gases y de las impurezas. c para mezclas de tres tipos de gases se valorará como mínimo dos de los tres gases que componen la mezcla, con este esquema se continúa si la cantidad de componentes de la mezcla es superior. RESOLUCIÓN NÚMERO r 1497 DE 2023 HOJA No 13 En todo caso para las mezclas debe hacerse una valoración de todos los componentes al inicio y al final del estudio. Cuando se trate de una mezcla, durante el tiempo que se utilice el cilindro debe ser evaluada la homogeneidad de esta mediante un método analítico validado por el fabricante o por quien éste designe. CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO Las condiciones de almacenamiento y la duración de los estudios escogidos deben ser lo suficiente para cubrir el tiempo de almacenamiento, la distribución y el uso subsecuente. Las condiciones de almacenamiento deben ser monitoreadas y registradas. Los estudios se llevarán a cabo de acuerdo con lo indicado en el numeral 4. La condición de cada estudio (acelerada o natural) deberá mantenerse durante el periodo que dure el estudio yen el caso de estabilidad a largo plazo o natural debe durar el tiempo de vida útil solicitado para cada producto; si se desea extender el tiempo de vida útil del producto, el estudio se extenderá hasta finalizar el tiempo solicitado. Los estudios de estabilidad pueden realizarse en cámaras, cabinas, cuartos o salas climatizadas calificadas a las condiciones de temperatura del estudio, en todo caso se deben controlar las condiciones de almacenamiento dentro de los rangos definidos. Se aceptan y son inevitables los cambios ambientales de corta duración debido a la apertura de las puertas.

Las desviaciones (excursiones) que exceden las tolerancias definidas por más de 24 horas se deben describir en el informe del estudio y se deben evaluar sus efectos. (WHO, 2009, Informe 43) EVALUACIÓN DE LOS RESULTADOS Debe adoptarse un enfoque sistemático en la presentación y evaluación de la información del estudio de estabilidad; la información debe incluir los resultados de las pruebas fisicas, químicas y microbiológicas, incluidas las relacionadas con atributos particulares del gas medicinal. Los análisis e interpretación de los estudios de estabilidad se requieren para establecer, con un alto grado de confianza, un período de vida útil durante el cual el promedio de las características (por ejemplo, la potencia y/o concentración) del lote de producto permanece dentro de las especificaciones. Este periodo de vida útil debe ser aplicable a todos los futuros lotes producidos por medio del mismo proceso de manufactura establecido para el gas medicinal. No es suficiente que un periodo de vida útil propuesto asegure que el proceso promedio está dentro de las especificaciones, es indispensable considerar las variaciones de los lotes en forma individual, de manera que, al final del tiempo de vida útil todas las muestras garanticen que los lotes se encuentran dentro de especificaciones. Aunque se esperan variaciones normales de fabricación y procesos analíticos, es importante que el gas medicinal se formule con la intención de proporcionar el 100% de la cantidad etiquetada del IFA en el momento de la liberación del lote. Si los valores de ensayo de los lotes utilizados para soportar la solicitud del registro sanitario son superiores al 100% de lo indicado en la etiqueta en el momento de la liberación del lote, se puede sobrestimar la vida útil propuesta en la solicitud. Por otra parte, si el valor de ensayo de un lote es inferior al 100% de lo indicado en la etiqueta en el momento de la liberación del lote, podría caer por debajo del criterio de aceptación inferior antes del final de la vida útil propuesta.

Los datos de los estudios de estabilidad y, cuando proceda, los datos de soporte deben evaluarse para determinar los atributos críticos que puedan influir en la calidad y el desempeño del gas medicinal. Cada atributo debe evaluarse por separado y debe hacerse una evaluación general de los hallazgos con el fin de proponer un periodo de vida útil. El periodo de vida útil propuesto no debe exceder el predicho para ningún atributo individual. Cualquier evaluación debe cubrir no solamente la valoración, sino también los niveles de los productos de descomposición y otros atributos apropiados. Donde sea conveniente, se debe poner atención a la revisión de la adecuación de la evaluación que une la estabilidad del producto farmacéutico terminado y el comportamierito de degradación durante el estudio. (WHO, 2009, Informe 43) RESOLUCIÓN NÚMERO 149? DE 2023 HOJA No 14 Cuando los datos presentan tan poca degradación y variabilidad que se puede concluir, de la observación de los datos, que el periodo de vida útil será confirmado, no seria necesario recurrir a la realización de un análisis estadístico para los estudios de largo plazo si se suministra la respectiva justificación. Este caso es más la excepción que la regla y la decisión definitiva sobre la necesidad de los cálculos se basa en la justificación presentada. Una aproximación para el análisis de los datos de un atributo cuantitativo que se espera cambie con el tiempo, es determinar el momento en el que el límite de confianza del 95% de una sola cola (la inferior) para la curva promedio intercepta el criterio de aceptación. Si el análisis muestra que la variabilidad lote a lote es pequeña, es ventajoso combinar los datos y hacer una sola estimación global.

Esto puede realizarse si se aplica primero un ensayo estadístico apropiado (por ejemplo, valores de p para un nivel de significancia de rechazo de más de 0,25) a las pendientes de las líneas de regresión y a los interceptos a tiempo cero para los lotes individuales. Si no es apropiado combinar los datos de diferentes lotes, el periodo de vida útil global debe basarse en el tiempo mínimo al que un lote se espera que permanezca dentro del criterio de aceptación. La naturaleza de cualquier relación de descomposición determinará, cuando los datos deben transformarse para un análisis de regresión lineal. Usualmente las relaciones pueden ser representadas por una función rectilínea, cuadráfica o cúbica sobre una escala aritmética o logarítmica. Tanto como sea posible, la selección de un modelo debería justificarse por un razonamiento físico y/o químico y también tendría en cuenta la cantidad de datos disponibles (principio de parsimonia) para asegurar una predicción robusta. Los métodos estadísticos deben ser empleados para evaluar la bondad de ajuste de los datos de todos los lotes y los lotes combinados (donde sea apropiado) a la línea o curva de descomposición supuesta. Si se justifica se podría extrapolar el límite de los datos provenientes del estudio en condiciones de largo plazo más allá del rango de observación, para extender el periodo de vida útil. Esta justificación debe estar fundamentada en lo que se conoce acerca del mecanismo de degradación, los resultados del ensayo bajo condiciones aceleradas, la bondad de ajuste a cualquier modelo matemático, tamaño de lote y la existencia de datos de estabilidad de soporte.

Sin embargo, esta extrapolación supone que la misma relación de descomposición continuará aplicándose más allá de los datos observados. (WHO, 2009, Informe 43) En el Apéndice A de la Guía ICH Q1E se describe un enfoque escalonado para la evaluación de los datos de estabilidad, así como cuándo y cuánto se puede considerar la extrapolación para una vida útil propuesta. La corrección del supuesto patrón de cambio es crítica cuando se considera la extrapolación. Una vida útil concedida sobre la base de la extrapolación siempre debe verificarse mediante datos adicionales de estabilidad a largo plazo tan pronto como estos datos estén disponibles. Para los PFTs destinados a ser almacenados bajo las condiciones de la zona climática establecida, la evaluación debe comenzar con cualquier cambio significativo en la condición acelerada y progresar a través de las tendencias y la variabilidad de los datos a largo plazo. En el Apéndice A, de la Guía ICH Q1E se proporciona un árbol de decisión para este fin. Cuando no se produzca un cambio significativo en la condición acelerada, el período de vida útil dependerá de la naturaleza de los datos a largo plazo y acelerados. Cuando se produce un cambio significativo en la condición acelerada, el período de vida útil dependerá del resultado de los estudios de estabilidad en la condición a largo plazo. Se deben investigar los resultados que se salen de las especificaciones o las tendencias atípicas significativas. En el caso de estudios de estabilidad natural concluidos y de aseguramiento de la estabilidad (on-going) se debe informar inmediatamente y por escrito a la autoridad sanitaria todo cambio significativo confirmado, los resultados que se salen de especificaciones o las tendencias atipicas significativas. La autoridad sanitaria evaluará el posible impacto sobre los lotes disponibles en el mercado.

Las condiciones estándar para el análisis de datos e interpretación de los estudios de estabilidad y los ejemplos de enfoques estadísticos para el análisis de datos se encuentran descritos en la guía ICH Q1E y sus respectivas actualizaciones. En caso de emplear procedimientos estadísticos, para la estimación del período de vida útil, distintos a los descritos en la guía ICH Q1E, se debe presentar la información correspondiente donde se describa RESOLUCIÓN NÚMERO 1,4 97 DE 2023 HOJA No 15 de forma detallada el procedimiento desarrollado, junto con la debida justificación, para ser evaluado por la autoridad regulatoria. 7. PRESENTACION DEL PROTOCOLO E INFORME DEL ESTUDIO DE ESTABILIDAD El protocolo e informe del estudio de estabilidad debe incluir la siguiente información y datos, para facilitar las decisiones relacionadas con la aceptación del estudio de estabilidad y la vida útil propuesta. En caso de ausencia de alguno de los aspectos solicitados se debe presentar la justificación técnica al respecto. 7.1 Elementos del protocolo del estudio de estabilidad El protocolo para un estudio de estabilidad se debe prolongar hasta el final del periodo de vida útil y debe incluir, pero no está limitado, a los siguientes parámetros: Nombre del IFA (en Denominación Común Internacional) y del gas medicinal. Titular del registro sanitario e importador (según corresponda). Fabricante del IFA, producto intermedio, gas medicinal, envasador y acondicionador, si aplica, y domicilio. Objetivo del estudio de estabilidad. Lugar donde se realiza el estudio de estabilidad. Laboratorio de análisis quien realiza el estudio de estabilidad. Tipo de estudio de estabilidad. Condiciones del estudio incluyendo almacenamiento. Tipo, número y tamaño de los lotes de gas medicinal a evaluar, incluyendo fecha de fabricación. Forma farmacéutica, concentración y presentación comercial evaluada, incluyendo todos los componentes de las mezclas (cuando aplique).

Se debe informar cuando se somete a estudio más de un gas medicinal, con variaciones en propiedades organolépficas y otros aspectos menores. Duración de los estudios de estabilidad. I. Frecuencia, tiempos de muestreo y análisis. Fórmula cualicuantitativa del gas medicinal. Descripción general del proceso de fabricación. Especificaciones del gas medicinal (fisicoquímicas y micr,obiológicas), incluyendo sus características físicas y químicas. Descripción del sistema de envase (s) y cierre. Se debe informar la composición, tipo y tamaño del cilindro. Ensayos a realizar por cada uno de los tiempos. Metodología de análisis oficial o validada, del o los IFAS, en el producto terminado. La información obtenida sobre la validación de la metodología analítica se debe presentar de una manera tabulada y gráfica apropiada. Descripción del número de unidades a utilizar por cada muestra y ensayo en cada tiempo de muestreo y el número total de unidades ingresadas al estudio. Número, código y/o nombre del método analítico validado (según corresponda). Información de los estándares utilizados. Diseño experimental propuesto. 7.2. Elementos del informe del estudio de estabilidad El informe para un estudio de estabilidad debe incluir, pero no está limitado a lo descrito para el protocolo y entre otros, adicionar los siguientes parámetros: Número de cilindros empleados para realizar los ensayos, aclarando si cada muestra evaluada fue tomada de cilindros diferentes (unidades individuales) o si, por el contrario, cada muestra evaluada corresponde a una combinación (mezcla) de muestras de varios cilindros (muestra compuesta). Metodología estadística aplicada al muestreo, tratamiento y análisis de los datos y resultados. Fechas de muestreo y análisis.

Presentar los datos (tabulados en forma individual e incluyendo sus promedios con limites de 'Confiaiüa del 95% debidamente identificados) y su evaluación, con la información de los métodos estadísticos, gráficos y fórmulas utilizadas, incluyendo los resultados intermedios. Los RESOLUCIÓN NÚMERO• '1497 DE 2023 HOJA No 16 datos obtenidos (p.ej. en valoración o potencia, impurezas, eic.) deben ser presentados en forma tabulada individual. También deben ser tabulados los promedios resultantes de los datos, con los limites de confianza del 95%, debidamente identificados. Señalar la vida útil propuesta y su justificación correspondiente. Análisis de tendencia de los datos. Análisis técnico detallado de resultados con cambios significativos, acciones preventivas, correctivas y conclusiones al respecto, el cual corresponde a la descripción de las situaciones o caracteristicas que se evidenciaron en el estudio, incluyendo la investigación y acciones tomadas frente a desviaciones que se puedan presentar. Análisis y evaluación de los efectos de las excursiones de temperatura que excedan las tolerancias definidas por más de 24 horas. Acciones preventivas, correctivas y conclusiones al respecto. Definición de las condiciones de almacenamiento para el gas medicinal. Condiciones recomendadas para la distribución. Conclusiones del estudio de estabilidad. I. Datos y soportes de los análisis realizados según corresponda. m. Observaciones y recomendaciones finales. Los registros e informes de los estudios de estabilidad deben revisarse en periodos de tiempo definidos y estar disponibles para inspecciones en cualquier momento. Los registros de laboratorio incluyen un registro completo de datos y descripción de muestras tales como almacenamiento, ubicación, cantidad, lote, fecha de recepción, etc. Los datos de estabilidad deben ser trazables y tener los soportes que los sustenten en caso de inspecciones por la entidad regulatoria. 8.

ESTUDIOS DE ASEGURAMIENTO DE LA ESTABILIDAD (ON-GOING) (WHO, 2009, Informe 43) Posterior a la obtención del registro sanitario, titulares y fabricantes adquieren la obligación de realizar con lotes industriales los estudios de estabilidad on-going, como evidencia de un programa permanente de estabilidad, de conformidad con lo definido en las Buenas Prácticas de Manufactura vigentes. El número de lotes y la frecuencia de análisis debe suministrar los datos suficientes para permitir evaluar la tendencia del análisis. Se debe incluir en el programa de estabilidad por lo menos 1 lote por año en cada concentración y tipo de cilindro (a menos que ningún lote se produzca durante el año). Se puede aplicar el principio de diseño de extremos o matrices, si se justifica en el protocolo desde el pinto de vista científico. En ciertas situaciones se deben incluir lotes adicionales en el programa de estabilidad on-going (por ejemplo, se debe hacer un estudio estabilidad on-going después de cualquier cambio o desviación significativos del proceso de fabricación o del sistema de envase y cierre, que pueda tener un impacto sobre la estabilidad del principio activo). Para estudios on-going, las muestras pueden analizarse a intervalos de 6 meses para confirmar la vida útil, o cada 12 meses para productos de reconocida estabilidad. Los productos que contienen sustancias medicamentosas menos estables y aquellos para los que se dispone de poca información de estabilidad deben someterse a prueba cada 3 meses en el primer año, cada 6 meses en el segundo año y luego anualmente hasta el final de su vida útil. El programa de estabilidad se debe describir en un protocolo escrito y los resultados se formalizan en un informe.

El protocolo para un programa de aseguramiento de estabilidad se debe extender hasta el final del periodo de vida útil y debe incluir, pero no estar limitado a: a Número de lotes por concentraciones y diferentes tamaños de lote, si aplica Si se emplean diferentes tamaños de lote, se debe registrar el tamaño de lote. b Métodos de ensayo. c Criterios de aceptación. d Referencias para los métodos de ensayo. e Descripción del tipo de cilindro. RESOLUCIÓN NÚMERO 1 4 9 7 DE 2023 HOJA No 17 f. Frecuencia de ensayo (muestreo). g Descripción de las condiciones de almacenamiento (se deben utilizar condiciones estandarizadas para los ensayos de largo plazo consistentes con el etiquetado del producto). h Otros parámetros aplicables al producto. 9. BIBLIOGRAFÍA Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (2010). Guía de Normas de Correcta Fabricación de Medicamentos de Uso Humano y Veterinario. https://www.aemps.qob.es/industria-farmaceutica/quia-de-normas-de-correcta-fabricacion/ Barajas, O (2020). Precauciones 2020 de seguridad con cilindros de gas. Consejo Colombiano de Seguridad. https://ccs.orq.co/portfolio/precauciones-2020-de-sequridad-con-cilindros-de-qas/ CGA (2021). Health Canada Issues Interim Policy Exempting Medical Gases from Expiration Dating Requirements. Compressed Gas Association. https://www.cqanet.com/health-canada-interim- policy-exempts-medical-qases-from-expiration-datinq/ Decreto 334 de 2022 [Ministerio de Salud, Colombia] EMEA (2008). Guideline on Medicinal Gases: Pharmaceutical Documentation (Including Recommendation on Nonclinical Safety Requirements for Well Established Medicinal Gasses). https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-quideline/quideline-medicinal-qases- pharmaceutical-documentation-includinq-recommendation-non-clinical-safety en.pdf Eudralex (2010).

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