Por la cual se establecen los requisitos y criterios para la realización y presentación de los estudios de estabilidad de gases medicinales, se definen los gases altamente estables, su vida- útil y se dictan otras disposiciones

Objeto. La presente resolución tiene por objeto establecer los requisitos y criterios para la realización y presentación de los estudios de estabilidad de gases medicinales, los cuales se encuentran contenidos en el anexo técnico que hace parte integral de este acto administrativo, así como definir los gases altamente estables y su vida útil. Parágrafo. Los gases medicinales de producción y uso "in situ" para el uso y consumo RESOLUCIÓN NÚMERO 1497 DE 2023 HOJA No 3 de la institución que los produce no son objeto de la presente resolución.

Ámbito de aplicación. La presente resolución aplica a: 2.1. Los interesados en obtener registro sanitario de gases medicinales. 2.2. Los titulares de registro sanitario interesados en renovar los registros sanitarios de gases medicinales. 2.3. Los titulares de registro sanitario, cuando se presenten modificaciones al mismo, por cambios en aspectos que tienen efecto sobre la estabilidad de los gases medicinales. 2.4. Los titulares de registro sanitario, fabricantes e importadores de gases medicinales. 2.5 El INVIMA.

Vida útil. Es el periodo de tiempo durante el cual un gas medicinal cumple con las especificaciones de calidad, siempre que sea almacenado bajo las condiciones establecidas por el fabricante y aprobadas por el INVIMA. La vida útil permite establecer la fecha de expiración de cada lote y es determinada por los estudios de estabilidad, salvo que el gas medicinal sea categorizado como altamente estable, caso en el cual se aplicará lo previsto en el artículo 4 0 de esta resolución.

Listado de gases medicinales altamente estables. Son gases medicinales altamente estables los siguientes: No. Gas medicinal 1 OXÍGENO 2 DIÓXIDO DE CARBONO 3 AIRE MEDICINAL 4 ÓXIDO NITROSO 5 DIÓXIDO DE CARBONO + OXÍGENO (mezcla carbógena) 6 OXIGENO + HELIO 7 OXIGENO + ÓXIDO NITROSO Estos gases tendrán una vida útil estándar de 24 meses siempre que cumplan con la normatividad aplicable en lo relacionado con los envases, sistemas de envase-cierre y su almacenamiento se realice en áreas cubiertas, protegidas de cualquier deterioro externo, sin superar la temperatura máxima establecida en la Resolución 4410 de 2009 o la norma que la modifique o sustituya. Los destinarios de esta resolución podrán solicitar ante el INVIMA se conceda una Vida útil mayor a la vida útil estándar para los gases altamente estables, caso en el cual deberán presentar el estudio de estabilidad en los términos previstos en este acto administrativo. Parágrafo. No se requieren estudios de estabilidad en curso (on going) cuando se haya concedido una vida útil estándar.

Condiciones de almacenamiento. Durante todo el tiempo de vida útil del gas medicinal, el titular de registro, el fabricante, el importador, el acondicionador, el envasador, el distribuidor o cualquiera que intervenga en la cadena de fabricación, RESOLUCIÓN NÚMER& o I) 0 1 4 97 DE 2023 HOJA No 4 comercialización, distribución y utilización, deberá garantizar en lo que le compete, las condiciones de almacenamiento del producto aprobadas por el INVIMA mediante el registro sanitario, Así mismo, los destinarios de la presente resolución garantizarán la estabilidad de los gases medicinales en todo el proceso productivo hasta el final de la vida útil del producto farmacéutico terminado, así como durante la vigencia del registro sanitario, en los términos de la presente resolución.

Transitorio. Se establecen las siguientes disposiciones transitorias: 6.1. Quienes de manera previa a la entrada en vigencia de la presente resolución hayan radicado solicitudes de registro sanitario de gases medicinales altamente estables y decidan acogerse a lo dispuesto en el artículo 4 0 de la presente resolución, podrán hacerlo presentando ante el INVIMA una solicitud expresa en tal sentido. 6.2. A las solicitudes de registro sanitario de gases medicinales que se presenten ante el INVIMA a partir del 1 de abril de 2024 se les exigirán los estudios de estabilidad en los términos previstos en la presente resolución. 6.3. En aquellas solicitudes de registro sanitario de gases medicinales presentadas ante el INVIMA hasta el 31 de marzo de 2024 se evaluarán los estudios de estabilidad conforme a lo establecido en la Resolución 2514 de 1995, salvo que se solicite de manera expresa ser evaluados atendiendo las disposiciones contenidas en este acto administrativo. 6.4. Los titulares de los registros sanitarios de gases medicinales altamente estables con una vida útil aprobada mayor a la vida útil estándar, podrán continuar con los estudios de estabilidad que vienen desarrollando para conservar la vida útil previamente otorgada o acogerse a la vida útil estándar prevista en esta resolución con base en lo cual podrán adelantar la modificación del registro, de acuerdo a lo previsto en la guía de modificaciones de calidad de que trata el Decreto 334 de 2022 o la norma que la modifique o sustituya.

Vigencia. La presente resolución rige a partir de su publicación.

-upo GUILLERMO ALF4SO JARAMILLO MARTINEZ Ministro de Salud y Protección Social Aprobó: Claudia Marcela Vargas P. directora de Medicamentos y Tecnologías en Salud Jaime Hernán Urrego R. viceministro de Salud Pública y Prestación de Servicios tfo Enrique Salas F. director Jurídico p 3 Directorikdku /5-3 2 *1 SEP 2023 RESOLUCIÓN NÚMERO 1497 DE 2023 HOJA No 5 ANEXO TÉCNICO REQUISITOS Y CRITERIOS PARA EL DESARROLLO Y LA PRESENTACIÓN DE ESTUDIOS DE ESTABILIDAD DE GASES MEDICINALES CONTENIDO INTRODUCCIÓN 1.1. Objetivo 1.2. Alcance 1.3. Principios generales DEFINICIONES CRITERIOS PARA LA REALIZACIÓN Y PRESENTACIÓN DEL ESTUDIO DE ESTABILIDAD 3.1. Para el establecimiento de condiciones de almacenamiento y transporte 3.2. Para soportar la solicitud de extensión de vida útil de un producto 3.3. Como parte del cumplimiento de las BPM 3.4. Para sustentar o justificar el efecto que pueden tener los cambios sobre la calidad y estabilidad de un producto REQUISITOS DEL ESTUDIO DE ESTABILIDAD 4.1. Aspectos generales 4.2. Aspectos específicos 4.3. Tipos de estudios de estabilidad 4.4. Pruebas o ensayos a realizar CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO EVALUACION DE LOS RESULTADOS PRESENTACION DEL PROTOCOLO E INFORME DEL ESTUDIO DE ESTABILIDAD 7.1. Elementos del protocolo del estudio de estabilidad 7.2. Elementos del informe del estudio de estabilidad ESTUDIOS DE ASEGURAMIENTO DE LA ESTABILIDAD (ON-GOING) BIBLIOGRAFÍA 1.

INTRODUCCIÓN Este documento se estructura partiendo de algunos elementos de la Resolución 2514 de 1995, del Informe 43 ("WHO Technical Report Series, número 953, 2009) de la Organización Mundial de la Salud (OMS) y de las guías del International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use ICH. Adicionalmente, se toman en cuenta lineamientos internacionales provenientes de agencias reconocidas y el documento técnico elaborado por el sector de gases medicinales. Es necesario mencionar que, como etapa previa, bajo la normatividad actual en materia de Buenas Prácticas Regulatorias, mediante la metodología de Análisis de Impacto Normativo, se evidenció la necesidad de realizar una regulación especifica en materia de estabilidad de gases medicinales, resultado de la evaluación de alternativas de intervención del problema identificado. 1.1. OBJETIVO El presente documento contiene los requisitos y criterios para la realización y presentación de los estudios de estabilidad de gases medicinales. 1.2. ALCANCE Este documento aplica a: Los gases medicinales que no hagan parte del "Listado de gases medicinales altamente estables". Los gases medicinales que estando en el "Listado de gases medicinales altamente estables" deseen solicitar una vida útil mayor a la vida útil estándar. Los gases medicinales comercializados en estado de liquido criogénico no requieren de estudios de RESOLUCIÓN NÚMERO 1 49 7 DE 2023 HOJA No 6 estabilidad. 1.3. PRINCIPIOS GENERALES El objetivo de un estudio de estabilidad es establecer, con base en el ensayo de un número limitado de lotes de un producto, en un determinado envase y sistema de cierre, una vida útil para el empleo de este, aplicable a todos los futuros lotes del producto manufacturado bajo las mismas condiciones. Esta aproximación supone que las inferencias hechas a partir de un pequeño grupo de lotes y muestras evaluadas, se extienda a todos los futuros lotes.

Bajo esta circunstancia los lotes evaluados deben ser representativos en todos los aspectos (composición cualitativa y cuantitativa, características del cilindro y sistema de cierre, proceso de manufactura, entre otros) de la población de todos los lotes de producción de ese producto y estar conformes con todas las especificaciones de calidad. Los estudios de estabilidad permiten evaluar las interacciones de los componentes (gas-cilindro- sistema de cierre y gas-gas) y el efecto de las condiciones de almacenamiento en el tiempo de vida útil del producto. Como resultado de los estudios de estabilidad, se logra establecer el periodo de vida útil del gas medicinal y las condiciones de almacenamiento recomendadas>. Adicional a esto, los estudios de estabilidad son el soporte fundamental para el desarrollo de un producto, asi como para la vigilancia de su calidad en la etapa de postmercadeo. 2. DEFINICIONES Para efecto de la aplicación de esta norma, se tendrán en cuenta las definiciones establecidas en el articulo 3 de la Resolución 4410 de 2009 y las siguientes: 2.1. Cambio en el tiempo y variabilidad: Se refiere a las variaciones en los resultados de los ensayos dentro del intervalo de análisis establecido, las cuales son inferiores a lo descrito para cambios significativos. Se considera poco cambio en el tiempo y poca variabilidad aquellos resultados que se mantienen muy cercanos al resultado inicial; mientras que variabilidad y/o la variabilidad son aquellos resultados que se encuentran dentro del intervalo establecido entre el resultado inicial y el limite considerado como cambio significativo. 2.2. Cierre: sistema o dispositivo que impide la salida del contenido de un envase determinado, o el ingreso de cualquier material extraño y es parte constitutivo del envase. 2.3. Componentes del envase: cualquier parte del envase o del sistema de envase-cierre. 2.4. Compuestos relacionados: Sustancias relacionadas estructuralmente con el principio activo, dichas sustancias pueden ser: impurezas y/o productos de degradación resultantes del proceso de producción o almacenamiento. 2.5.

Datos de soporte: datos, diferentes a los presentados en los estudios de estabilidad formales, que respaldan los procedimientos analíticos, el período de reanálisis o vida útil propuesto y las condiciones de almacenamiento establecidas en la etiqueta. Tales datos incluyen: (1) datos de estabilidad en formulaciones de investigación no propuestas para comercialización, formulaciones relacionadas y producto presentado en envases y cierres distintos a los propuestos para la comercialización; (2) información sobre los resultados de las pruebas en envases y (3) otras razones científicas. 2.6. Especificación: corresponde a la combinación de pruebas y criterios de aceptación físicos, quimicos y microbiológicos, que determinan la conformidad para la utilización de un IFA o un PFT y sus componentes. 2.7. Especificación de liberación: corresponde a la combinación de pruebas y de criterios de aceptación físicos, químicos y microbiológicos, que determinan la conformidad de un IFA o un PFT al momento de su liberación. Por lo general las especificaciones del ensayo de valoración para liberación deben ser más estrechas que las especificaciones establecidas durante la vida útil y debe tener en cuenta el porcentaje de degradación obtenido en los estudios de estabilidad acelerados y naturales. 2 1 SEP 2023 RESOLUCIÓN NÚMERO b14 97 DE - 2023 HOJA No 7 2.8. Especificación durante la vida útil: corresponde a la combinación de pruebas y criterios de aceptación físicos, químicos y microbiológicos, que determinan la conformidad hasta el periodo de vida útil para un gas medicinal. 2.9. Estudios de estabilidad acelerados (Estudios a corto plazo): son estudios diseñados para incrementar la velocidad de la degradación química y los cambios físicos de un gas medicinal, empleando condiciones extremas de almacenamiento, como parte del programa de evaluación de estabilidad. 2.10.

Estudios de estabilidad natural (Estudios a largo plazo): son estudios diseñados para evaluar las características fisicas, química y microbiológicas de un gas medicinal, durante el tiempo de conservación y el periodo de almacenamiento previstos. 2.11. Estudios de estabilidad "On-Going": luego de que se ha autorizado la comercialización del gas medicinal, la estabilidad del mismo debe ser verificada de acuerdo con un programa de estabilidad continuo, que permita monitorear el producto durante el tiempo de vida útil y determinar que este permanece y puede permanecer dentro de especificaciones bajo las condiciones de almacenamiento establecidas en el Registro Sanitario. 2.12. Extrapolación: es la práctica de utilizar un conjunto de datos conocidos para inferir información sobre datos futuros. 2.13. Fecha de expiración (fecha de vencimiento/ fecha de caducidad): fecha que señala el tiempo del cual se espera que el gas medicinal permanezca dentro de especificaciones si es almacenado bajo las condiciones establecidas. Ningún gas medicinal podrá ser utilizado más allá de la finalización de su vida útil estimada. 2.14. Impureza: cualquier componente de un IFA o un PFT, diferente a la entidad química definida como principio activo. Las impurezas pueden ser: Orgánicas (Compuestos relacionados, intermediarios de síntesis, productos de degradación), Inorgánicas (Sales inorgánicas, metales pesados) y Solventes residuales. 2.15. Ingrediente Farmacéutico Activo (IFA): cualquier sustancia o mezcla de sustancias a ser usadas en la fabricación de un gas medicinal, la cual ejerce una acción terapéutica. 2.16. Intervalo de confianza: corresponde a un rango de valores, cuya distribución es normal y en el cual se encuentra, con alta probabilidad, el valor real de una determinada variable. Esta "alta probabilidad" se ha establecido por consenso en 95%. Asi, un intervalo de confianza de 95% nos indica que dentro del rango dado se encuentra el valor real de un parámetro con 95% de certeza. 2.17.

Límites de confianza: están constituidos por el menor y el mayor valor de un intervalo de confianza. 2.18. Límite inferior del 95% de confianza: se denomina así al intervalo existente entre el valor medio correspondiente a un parámetro y el menor valor existente dentro del 95% más probable. Este límite suele ser empleado como el más adecuado para seleccionar un valor determinado, en atención a que presenta una probabilidad del 95% de ocurrencia o éxito. 2.19. Lote piloto (también denominado piloto industrial): un lote de un gas medicinal, elaborado en escala menor a la industrial, fabricado mediante un procedimiento totalmente representativo y que simula el proceso que va a ser aplicado a un lote manufacturado a escala completa (industrial). Por ejemplo, un lote a escala piloto es por lo general el que tiene un tamaño mínimo de 1/10 con relación al de escala de producción industrial o lo que sea mayor. 2.20. Lote de producción (Industrial): es un lote de un gas medicinal elaborado en escala de producción industrial, utilizando los equipos y las instalaciones de manufactura que se especificaron en la solicitud. 2.21. Muestra: cantidad de unidades o partes de un todo, extraída con criterio racional y al azar, para asegurar que la misma es estadísticamente representativa del material a analizar. Las unidades deben ser evaluadas en forma independiente. RESOLUCIÓN NÚMERO '. 1497 DE 2023 HOJA No 8 Continuación,de la resolución "Por la cual se establecen los requisitos y criterios para la realización y 2.22. Muestra simple: en diseño experimental se refiere a la muestra conformada por una sola unidad de dosificación, la que debe ser procesada en forma independiente, dando lugar a un solo dato que se analiza de forma individual. 2.23. Producto a granel: estado intermedio de un producto que ha completado todas las etapas del procesamiento, hasta el envasado final, pero sin incluir este último. 2.24.

Producto Farmacéutico Terminado (PFT): producto que ha sido sometido a todas las etapas de producción, incluyendo el envasado en el recipiente final y el etiquetado. 2.25. Protocolo de estudio de estabilidad: documento que describe con claridad el procedimiento a seguir para desarrollar un estudio de estabilidad definido. En él se establece tanto el diseño experimental, como la metodología para evaluar la información y obtener las conclusiones. 2.26. Pruebas de estabilidad: serie de ensayos diseñados para obtener información sobre la estabilidad de un PFT, producto intermedio, con el objetivo de definir su tiempo de vida útil y/o período de reanálisis, bajo condiciones específicas de almacenamiento y envase. 2.27. Registro del estudio de estabilidad: es el documento propiedad del titular del registro sanitario, donde se lleva el registro de los resultados y cálculos de todas las pruebas y análisis efectuados, así como también las observaciones realizadas en los estudios de estabilidad. Este documento o archivo (con existencia en cualquier medio comprobable) debe estar refrendado por la persona responsable de la realización del estudio. Podrá ser sometido a inspección por la autoridad sanitaria pertinente. 2.28. Réplica: datos obtenidos cuando una misma muestra es sometida dos o más veces a un mismo análisis o a determinaciones repetidas. Los resultados de las réplicas no pueden ser tomados como resultados de análisis de muestras independientes. 2.29. Resultado atípico: cualquier valor que esté dentro de las especificaciones establecidas, pero que es "irregular" o "diferente" de los demás valores de un mismo grupo de datos o se encuentra fuera de las tendencias de los resultados dentro del estudio de estabilidad. 2.30. Sistemas de envase y cierre: se refiere al conjunto de los componentes de los envases y válvulas que contienen y protegen la forma de dosificación. 2.31.

Tiempo de vida útil definitivo: es el tiempo de vida útil finalmente asignado a un producto y determinado por el desarrollo de los estudios de estabilidad natural, realizados sobre el producto en el envase y empaque en que se va a comercializar. 2.32. Tolerancia en las condiciones de almacenamiento: son las variaciones aceptables de temperatura, en las instalaciones de almacenamiento para los estudios de estabilidad. 2.33. Validación: procedimiento para establecer la evidencia documentada, que provee un alto grado de seguridad, de que un proceso especifico entrega los resultados esperados. 2.34. Válvula: dispositivo mecánico empleado para graduar o interrumpir el flujo de gas contenido de un cilindro. 3. CRITERIOS PARA LA REALIZACIÓN Y PRESENTACIÓN DEL ESTUDIO DE ESTABILIDAD 3.1. Para el establecimiento de condiciones de almacenamiento y transporte Los estudios de estabilidad, cuando se requieran, definirán las condiciones de envasado, almacenamiento y transporte críticas que garanticen el tiempo de vida útil del gas medicinal. Los estudios demostrarán las condiciones que pueden afectar al cilindro y características del gas, con el fin de ser identificadas en las etiquetas del producto terminado. RESOLUCIÓN NÚMERO 1497 DE 2023 HOJA No 9 3.2. Para soportar la solicitud de extensión de vida útil de un producto En los casos que se requiera solicitar la extensión de la vida útil inicialmente otorgada en el registro sanitario, deberán aportarse los estudios de estabilidad que soporten esta solicitud. 3.3. Como parte del cumplimiento de las BPM Los titulares del registro sanitario de gases medicinales que no sean altamente estables o que siéndolo desean obtener una vida útil superior a la estándar deberán establecer un programa de estudios de estabilidad rutinario (on-going), con el fin de verificar las condiciones de envejecimiento natural y el cumplimiento de las BPM en el aspecto de estabilidad en los lotes que se encuentran en el mercado. 3.4.

Para sustentar o justificar el efecto que pueden tener los cambios sobre la calidad y estabilidad de un producto Su finalidad es evaluar el efecto que diversas modificaciones efectuadas sobre el medicamento o su envase puedan tener sobre la calidad y estabilidad del producto. Dentro de las Buenas Prácticas de Manufactura, se puede considerar que estos estudios forman parte de las actividades de estandarización de los cambios efectuados. Este tipo de estudios se deben realizar bajo las siguientes circunstancias (WHO, 2009, Informe 43): Cambio cualitativo o cuantitativo de la formulación'. Cambio del fabricante del principio activo, incluyendo los cambios de lugar de las instalaciones o planta de un mismo fabricante. Cambios en el proceso de manufactura (incluyendo cambio de equipos). Cambios o modificaciones en las instalaciones de fabricación y en los sistemas de apoyo crítico de acuerdo con la evaluación del impacto o riesgo. Cambio en el sistema de envase-cierre del producto, incluida la modificación del material. En todos los casos, previo a la implementación de una modificación se deberá investigar y soportar si el cambio efectuado tendrá o no un impacto sobre las características de calidad del gas medicinal y en consecuencia sobre su estabilidad. Es importante recordar que las modificaciones o cambios que puedan afectar la estabilidad del producto terminado conducen a la obsolescencia de las conclusiones del estudio de estabilidad inicial 4. REQUISITOS DEL ESTUDIO DE ESTABILIDAD Para el diseño de los estudios de estabilidad se debe tener en cuenta lo descrito a continuación: 4.1. Aspectos generales Deberán realizarse estudios de estabilidad para cada planta fabricante. 4.1.1. Metodología 'analítica indicadora de estabilidad Los métodos analíticos utilizados en los estudios de estabilidad deben ser los establecidos en las farmacopeas oficialmente aceptadas en Colombia, debiendo estar estos previamente verificados analíticamente por el fabricante.

En caso de utilizar métodos analíticos no farmacopeicos, el fabricante deberá incluir los estudios de validación respectivos del método analítico desarrollado, tomando como referencia inicial los criterios de validación de la USP para efectos de estabilidad y considerando al menos los aspectos de especificidad, selectividad, precisión y exactitud. También puede tomarse en cuenta en la validación de métodos analíticos lo indicado en la guía ICH 02 (R1). Se debe establecer con toda claridad cada uno de los parámetros evaluados en la validación para permitir verificar esta cuando sea requerida por parte de la autoridad sanitaria. Todos los métodos de ensayo utilizados en un estudio de estabilidad deben ser descritos en forma clara y .completa. Estos deben demostrar que son capaces de detectar las concentraciones del principio activo en el gas medicinal. RESOLUCIÓN NÚMERO i1497 DE 2023 HOJA No 10 El método utilizado para cuantificar el principio activo durante los estudios de estabilidad debe ser apto para diferenciar entre la molécula del principio activo y otros contaminantes que puedan estar presentes en el gas. 4.1.2. Temperatura de almacenamiento durante los estudios de estabilidad Por motivos de seguridad los cilindros que contengan un gas medicinal no deberán ser almacenados a temperaturas superiores a 52°C, o aquella temperatura que determine la normatividad sanitaria vigente para los gases medicinales. (Ministerio de la Protección Social, 2009, Resolución 4410) Se deben especificar las temperaturas reales de almacenamiento (numéricamente) utilizadas durante los estudios de estabilidad y estas deberán ser registradas y conservadas con la información que reposa en las instalaciones del fabricante. 4.1.3. Humedad La humedad relativa no se tendrá en cuenta en el presente documento debido a las características del sistema envase-cierre utilizado para contener los gases medicinales. Adicionalmente la humedad relativa no es una variable que afecte este tipo de productos. 4.1.4.

Calidad microbiológica Las pruebas microbiológicas deben realizarse al menos al principio y al final de los estudios de estabilidad. 4.1.5. Productos de descomposición o degradación Cuando en la literatura se reporten productos de descomposición potencialmente riesgosos, provenientes del Ingrediente Farmacéutico Activo- IFA, se debe entregar la siguiente información: Identidad y estructura química (siempre que se encuentren definidas). Resumen donde se referencia la información disponible acerca del efecto biológico de los productos de descomposición. Especificaciones e instrucciones del ensayo para detectar la presencia de los productos de descomposición al nivel o concentraciones esperadas. 4.1.6. Impurezas y sustancias extrañas Se deben aplicar las pruebas prescritas en la monografía del gas medicinal de las farmacopeas oficialmente aceptadas en Colombia y/o en la técnica del laboratorio fabricante, que sean necesarias para detectar y controlar impurezas que pudieran resultar de cambios en los métodos de procesamiento o que provengan de fuentes externas. 4.1.7. Valoración Dentro de los ensayos a desarrollar se encuentra la valoración, la cual se usa para determinar la concentración del principio activo (o su contenido) en el gas medicinal como producto terminado y es una prueba especifica e indicadora de la estabilidad. Cuando se justifica el empleo de una metodología analítica de valoración no especifica se debe asegurar mediante otros procedimientos analíticos de sustento la capacidad de detectar cualquier especie interferente. Los resultados de la valoración a menudo se informan como porcentaje de la cantidad declarada, con criterios de aceptación que por lo general están en el intervalo de 90,0% a 110,0% de lo declarado, el cual toma en cuenta la variabilidad de la fabricación y la estabilidad durante la vida útil. 4.2. Aspectos específicos 4.2.1.

Consideraciones para el diseño experimental Se debe tener en cuenta la variabilidad individual entre las unidades de dosificación, la variabilidad de los recipientes dentro de un lote y la variabilidad de los lotes entre si, con el fin de asegurar que los datos resultantes para cada lote sean realmente representativos del lote como un todo y sirvan para cuantificar la variabilidad de lote a lote. El grado de variabilidad afecta la confianza que se pueda tener RESOLUCIÓN NÚMERO 1497 DE . 2023 HOJA No 11 en la probabilidad de que un futuro lote permanezca dentro de las especificaciones hasta su fecha de expiración. 4.2.2. Consideraciones sobre el número de lotes a utilizar Parlo menos tres (3) lotes, deben ser evaluados para permitir la estimación de la variabilidad de lote a lote y para probar la hipótesis de que es justificable una vida útil para todos los lotes que se fabriquen en el futuro. El estudio de un solo lote no permite evaluar la variabilidad de lote a lote y el ensayo de dos lotes suministra un estimado poco confiable. Los lotes sometidos a estudio deben ser por lo menos lotes de escala piloto industrial. 4.2.3. Consideraciones sobre el muestreo y número de muestras Para el desarrollo de un estudio de estabilidad el muestreo estará conformado por un número de cilindros que no podrá ser inferior a tres cilindros por lote. La selección de los cilindros de los lotes escogidos para el estudio se debe llevar a cabo de tal manera que se asegure que las muestras representan la totalidad del lote. Se puede emplear cualquier otro plan de muestreo que garantice una selección de muestras que no sea sesgada. Es importante recordar que el procedimiento de muestreo forma parte integral de los protocolos de los estudios de estabilidad.

Los tres cilindros por lote seleccionados para el estudio de estabilidad serán los analizados en el transcurso de este y durante los diferentes tiempos de muestreo, dado que los gases medicinales al ser envasados herméticamente generan una presión positiva al interior del cilindro, por lo tanto, el efecto de abrir y cerrar estos cilindros para el retiro del gas de muestra durante las pruebas no va a causar el ingreso de contaminantes ambientales o contaminación externa, permitiendo que el mismo cilindro sea usado para tomar múltiples muestras durante todo el estudio. El número de muestras a tomar para cada uno de los ensayos a realizar, con excepción de la cuantificación del principio activo, debe estar de acuerdo con lo indicado en las farmacopeas oficiales o en la técnica del laboratorio fabricante. Para la cuantificación del principio(s) activo(s) en cada tiempo de muestreo, se deben valorar como mínimo tres (3) unidades (cilindros) de cada lote, independientemente. 4.2.4 Consideraciones sobre los envases Los gases son envasados bajo presión en cilindros fabricados en materiales de muy alta duración como diferentes aleaciones de acero entre otras, lo que permite su almacenamiento de manera segura por periodos largos de tiempo. Los cilindros son impermeables y resistentes a la luz dada la naturaleza del producto que contienen y deben cumplir las características indicadas en la reglamentación correspondiente. Los materiales de fabricación de las válvulas han mostrado que no son reactivos con los gases medicinales en prueba, por lo tanto, no se requieren ensayos adicionales específicos para la interacción de los gases con los sistemas de cierre, no obstante, se requiere que los estudios de estabilidad de los gases medicinales sean realizados con cilindros provistos con los mismos materiales en el sistema de cierre usados con el producto que será comercializado, con el fin de garantizar la homogeneidad del estudio.