Por el cual se establece el reglamento técnico de emergencia para la obtención del registro

Provisión de antivenenos. Las Entidades Administradoras de Planes de Beneficios - EAPB deben garantizar que los Prestadores de Servicios de Salud que conforman su red, mantengan la disponibilidad y permitan la provisión oportuna de los antivenenos para la atención de los accidentes ofídicos en todo el territorio nacional, y en el caso de que dichos medicamentos no estén cubiertos por el Plan de Beneficios de Salud con cargo a la Unidad de Pago por Capitación -UPC, las Entidades Territoriales de Salud deben a su vez, asegurar su disponibilidad, provisión y distribución. Asimismo, los Prestadores de Servicios de Salud, con el propósito de facilitar las actividades de farmacovigilancia, deben registrar en la historia clínica del paciente, el nombre del laboratorio fabricante, la identificación y el número de lote del antiveneno utilizado. Parágrafo. En caso de incumplimiento de lo aquí dispuesto, la Superintendencia Nacional de Salud y las demás entidades competentes, adoptarán las medidas correspondientes e iniciarán los procesos sancionatorios a que haya lugar. TíTULO IV DISPOSICIONES FINALES

Registros sanitarios vencidos o cancelados. Los laboratorios fabricantes que estén certifiCados en Buenas Prácticas de Manufactura de acuerdo con los requisitos señalados en este reglamento que hayan contado con registro sanitario en la modalidad y para la clase de antiveneno allí aprobado que esté vencido o cancelado, podrán solicitar un nuevo registro sanitario cumpliendo con lo previsto en el artículo 5 del presente acto administrativo. DECRETO NÚMERO. Gv'.. 82 1 DE 2017 HOJA No. 10 de 25 Continuación del decreto "Por el cual se establece el reglamento técnico de emergencia para la obtención del registro sanitario de antivenenos y se adopta el manual de Buenas Prácticas de Manufactura"\nArtículo 24°. Donaciones nacionales e internacionales de antivenenos. las personas naturales o jurídicas, de carácter nacional o internacional, podrán donar antivenenos para el tratamiento de accidentes causados por animales ponzoñosos, en cuyo caso los mismos no requerirán de registro sanitario, sin perjuicio de cumplir con los requisitos establecidos en el

Integración normativa. En lo no dispuesto en el presente decreto y en cuanto no se oponga a lo aquí previsto, se aplicarán los artículos 129 y 130 del Decreto - ley 019 de 2012 y los Decretos 677 de 1995 y 843 de 2016 en su Capítulo 111 o las normas que los modifiquen o sustituyan.

Notificación. El presente reglamento técnico será notificado a través del punto de contacto MSF/OTC del Ministerio de Comercio, Industria y Turismo, a los países integrantes de la Organización Mundial del Comercio -OMC, dentro de las veinticuatro (24) horas siguientes a su expedición, conforme lo dispone el articulo 16 de la Decisión 562 de 2003.

Vigencia. El reglamento técnico que se establece a través del presente decreto rige a partir de la fecha de su publicación, tiene una vigencia de doce (12) meses. PUBLÍQUESE, NOTIFíQUESE y CÚMPLASE, Dada en Bogotá, D. C., a los 16MAY2017 .' ,,,. DECRETO NÚMERO\) U '- 821. DE 2017 HOJA No. 11 de 25 Continuación del decreto ·Por el cual se establece el reglamento técnico de emergencia para la obtención del registro sanitario de antivenenos y se adopta el manual de Buenas Prácticas de Manufactura" --..._--------------_..._----_....._--------......_--------_..._-..----------_...__..._---------------_...._------_... _---------....------...­ ANEXO TÉCNICO "GUiA DE BUENAS PRÁCTICAS DE MANUFACTURA - BPM· PARA LA FABRICACiÓN DE ANTlVENENOS" INTRODUCCiÓN. Para la regulación de medicamentos, este Ministerio ha venido adoptando diferentes lineamientos técnicos emitidos por la Organización Mundial de la Salud/Organización Panamericana de la Salud, con el propósito de buscar una armonización normativa en el contexto de los países miembros de dicha organización, de la cual hace parte Colombia. Considerando que los antivenenos requieren una vigilancia especial por parte deIINVIMA, a través de este reglamento técnico, se establece la "Gula de Buenas Prácticas de Manufactura para /a Fabricación de antivenenos", documento que contiene los requisitos y criterios para que los interesados se certifiquen en Buenas Prácticas de Manufactura, -BPM-ante eIINVIMA, tomando como referentes internacionales, las recomendaciones contenidas en: ·WHO guidelines for the production control and regulat;on of Snake Antivenom Immunoglobulln", by the WHO Expert Committee on Biological Satandarízation, (OMS, 2010) Y el Informe 32 de la OMS. DEFINICIONES. Además de las definiciones contenidas en el presente reglamento técnico, se tendrán en cuenta las siguientes: Aféresis: Procedimiento en el cual la sangre es extraída del donante, separada por medio físíco en componentes y uno o más de esos componentes retorna al donante. Antivenenos combinados: Antivenenos dirigidos contra diferentes venenos, preparados por la mezcla de diferentes plasma monoespecificos previo al proceso de fraccionamiento, o fracciones de antiveneno monoespecifico purificados previo al proceso de llenado aséptico. Área Especial de Manufactura: Aquella que requiere en el proceso de fabricación de medicamentos, estar separadas o segregadas del resto de productos que se fabriquen en el respectivo establecimiento, entendiéndose por tal, instalaciones físicas independientes de otras áreas de producción, incluidos equipos, sistemas y manejo de aire independiente, esclusas. acceso de personal y de materiales independientes, manejo de vestimenta y entrenamiento apropiado que incluya normas, procedimientos y precauciones a tomar para el personal que ingresa en dichas áreas, con el fin de evítar riesgos de contaminación desde y hacia dichas áreas. Área Independiente: Aquella que debe estar separada o segregada del resto de productos y/o procesos para prevenir el riesgo de confusión o contaminación, para la fabricación de medicamentos. Área limpia: Un área que cuente con un control definido del medio ambiente con respecto a la contaminación con particulas o microbiológica, con instalaciones construidas y usadas de tal manera que se reduzca la introducción, generación y retención de contaminantes dentro del área. Buenas Prácticas de Manufactura: Parte de Garantía de la calidad que asegura que los productos son consistentemente producidos y controlados según los estándares de caUdad apropiada para su uso y que es requerido por la autorización comercial o especificaciones del producto. Esto es concluido por ambos producción y control de calidad. Contaminación: Introducción de impurezas no deseadas de naturaleza micrObiológica o química, o de material extraño ajeno, dentro o en una materia prima o material de envase o producto intermedio durante la producción, muestreo, empaque o reempaque. almacenamiento o transporte. Contaminación cruzada: Contaminación de materia prima, producto intermedio, o producto acabado, con otro material de partida o producto durante la producción. Controles en proceso: Inspecciones realizadas durante la producción para el monitoreo, si es necesario, para ajustar el proceso para asegurar que el antiveneno se encuentra conforme con especificaciones. El control del ambiente o equipo puede ser también debido a parte del control en proceso. Intoxicación por veneno: Proceso por el cual el veneno es inyectado a un humano por una mordida de una serpiente venenosa, conduciéndolo a manifestaciones patológicas. Fraccionamiento: Proceso a gran escala por el cual el plasma de los animales es separado para aislar la fracción de inmunoglobuUna que es extensivamente procesado para uso terapéutico o puede ser sometido a digestión con pepSina o papaína para generar fragmentos de inmunoglobulína. El término de fraccionamiento es generalmente usado para describir una secuencia de pasos del proceso, que generalmente incluye la precipitación de las proteínas del plasma y/o cromatografía, ultrafiltración y pasos de filtración. lote o Batch: Una cantidad definida de materia prima. material de envasado, o producto procesado en un solo proceso o en una serie de procesos, de tal manera que puede esperarse que sea homogéneo. Neutralización cruzada: Habilidad de un antiveneno generado contra un veneno o un grupo de venenos. para reaccionar y neutralizar el efecto toxico de un veneno de una especie relacionada no incluida en la mezcla de inmunización. Ordeno: Proceso de colectar veneno de serpientes vivas. Paquete Técnico o Batch Records Todos los documentos relacionados con la fabricación de un lote de producto a granel o producto acabado. Estos documentos contienen una historia de cada lote del producto y las circunstancias pertinentes a la calidad del producto final. Plasma: La porCión del liquido remanente después de la separación de los elementos celulares de la sangre colectada en un recipiente que contiene anticoagulante; o separado por filtración continua o centrifugación de sangre anticoagulada en un procedimiento de aféresis. Producto a granel: Todo producto que ha completado todas las etapas del procesamiento, pero sin incluir el envasado aséptico y empaque final. DECRETO NÚMERcY U'- 821 DE 2017 HOJA No. 12 de 25 - Continuación del decreto "Por el cual se establece el reglamento técnico de emergencia para la obtención del registro sanitario de antivenenos y se adopta el manual de Buenas Prácticas de Manufactura" -.-.........._-------...-....._--_......_--_...._-....-----..._-------..._--------_._------.....--------..._------_..._--_..._------------...----_...------_..._------...­ Proceso de Inmunización: Un proceso por el cual un animal es inyectado con veneno para producir una larga duración y un alto título de anticuerpos respuesta contra el componente letal o perjudicial. REQUISITOS TÉCNICOS PARA LA CERTIFICACiÓN DE BPM. C: Crítico: M: Mayor: 1: Informativo: CRITERIOS DE CALIFICACiÓN (CC) El incumplimiento de este numeral tiene alto impacto en la calidad seguridad v eficacia del producto. El incumplimiento de este numeral tiene mediano impacto en la calidad del producto. No liene impacto sobre la calidad de producto, sin embargo es importante para contextualizar el proceso a auditar. Los elementos objeto de inspección de cada sección se presentan en forma de lista· de preguntas referidas al ítem correspondiente de las Buenas Prácticas de Manufactura (BPM) como lista de cofllJrobación o chequeo. las preguntas se refieren a los diversos aspectos del cUfllJlimento de las BPM para la fabricación de antivenenos. ORG~,PERSO ~¡:t7:iS(~r.('Cc".J·.'·.·;SlCI·;JfO.\·· y ADIN ACITAC RIAL M ¿Se dispone de un organigrama con las líneas de autoridad claramente definidas? ¿Revisado y aprobado? M ¿Conoce el personal el organigrama con las líneas de autoridad claramente definidas? M ¿Existen procedimientos escritos que describan las funciones y responsabilidades del personal de la empresa? ¿El personal conoce sus responsabilidades? M M ¿El personal principal de Control de Calidad, Producción y Dirección Técnica tiene designado su suplente por escrito? ¿El personal principal tiene profesión Quimico Farmacéutico en Colombia? C ¡.Se cuenta con Normas de Hiaiene Personal? M ¿Se dispone de Programas de Salud Ocupacional y Selluridad Industrial? M ¿Existen ~roaramas de capacitación v eQuipos para control V prevención de incendios? M ¿El personal de la empresa recibe capacitación continua en las Buenas Prácticas de Manufactura en la fabricación de antivenenos y en los principios básicos de Aseguramiento de Calidad e Higiene personal? ¿Se disponen de los programas de capacitación y de los registros y de su evaluación? M "Se capacita al personal en las labores específicas de su trabajo y en el desempei\o de aquellas áreas que exigen precauciones especiales? ¿Se registra? 1. 11.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 1.7 1.8 1.9 1 1 10 . i 1.11 1.12 1.13 1.14 1.15 1.16 1.17 1.18 1.19 1.20 1.21 1.22 1.23 1.24 1.25 1.26 2. 2.1 I ¿El personal nuevo recibe inducción y entrenamiento en su puesto de trabajo antes de empezar su trabajo? ¿Se dejan reaistros? ¿Se disponen de programas de capacitación continua y calificación del personal que trabaja en el área aséptica. incluyendo la higiene y conocimientos básicos de microbiología? ¿Se registra la ca!:!acitación 1. evaluación? ¿Se cuenta con protocolos y reportes de calificación del personal que realiza la revisión óptica de producto terminado? ¿Se efectúa un seQuimiento a las capacitaciones impartidas? ¿El personal de revisión óptica del producto terminado tiene periOdOS de descanso durante la revisión de un lote de producto? ¿ Existe su~rvisión de las actividades de revisión ó~tica? ¿Se documenta? ¿Existen procedimientos escritos para el ingreso del personal de: producción. visitante y de mantenimiento a las diferentes áreas de la planta? ¿Existen instrucciones escritas para el ingreso y salida del área limpia de Personal, Equipos, Materiales? ¿Se cumplen? ¿El personal que haya estado involucrado en el procesado de materiales de tejidos animales o de cultivos de microorganismos distintos de los usados en el presente proceso de fabricación no ingresa a las áreas de preparación de prOductos estériles, a menos que se hayan aplicado procedimientos ri~urosos v claramente definidos de descontaminación? ¿Se tienen procedimientos de higiene y limpieza personal de acuerdo a la clasificación de las áreas, y los empleados involucrados en la fabricación de preparaciones estériles reciben instrucciones de la obligación de informar sobre cualquier situación que pueda causar el desprendimiento de un número anormal de contaminantes? ¿Se efectúan exámenes médicos periódicos para determinar si existen dichas condiciones? ¿Una persona competente, designada especialmente, se responsabiliza de decidir acerca de las medidas que deban adoptarse con respecto al personal que podría estar causando situaciones anormales de peligro micrObiológico? ¿A las áreas limpias no ingresan personas que visten ropas de calle, y el personal que ingresa a las áreas de producción ingresa con la dotación específica del área? ¿Con respecto al cambio de ropas V al aseo personal. se siouen procedimientos escritos? ¿Las personas que ingresan en las áreas limpias no usan reloj pulsera, ni joyas, ni tampoco cosméticos de los cuales ~uedan des(!renderse partlculas? ¿Los accesos a los extinauidores se encuentran libres y delimitados? ¿Están viaentes? ¿Se verifica con frecuencia el correcto funcionamiento de Extinguidores, ¿Hidrantes? ¡.Manaueras? ¿Otros eqUipos para control de incendios? ¿Existen planos y señales de evacuación? ¿Se realizan simulacros de evacuación? ¿Con qué frecuencia? HIGIENE Y SALUD OCUPACIONAL ¿Se realizan exámenes médicos, agudeza visual para el personal que realiza inspección óptica y/o exámenes de laboratorio para ingreso a la empresa y periódicos con frecuencia definida? ¿Cuáles? ¿Se documentan? C C M M M C C C e C 1 C M C M I I M M I I DECRETO NÚMERO .1...1 _ 821 DE 2017 HOJA No. 13 de 25 Continuación del decreto "Por el cual se establece el reglamento técnico de emergencia para la obtención del registro sanitario de antivenenos y se adopta el manual de Buenas Prácticas de Manufactura" ------------------------_... _-------- ..............----........._-------- .. _-------- ...----_.... ........------------... _------...----............ ..... _--- ...--... _- 2.2 2.3 2.4 2.5 2.6 2.7 -_ ¿Se realiza monitoreo microbiológico a: personal, incluyendo manos enguantadas, superficies M y ambientes de las diferentes áreas de producción? ¿Se tiene establecida su frecuencia, especificaciones v reaistros? <.-Existen restricciones para ingreso del personal a planta, tales como: no comer ni fumar e dentro de la planta, no ingresar con heridas abiertas o con enfermedades infectocontagiosas, entre otros? M ¿Existen procedimientos que establezcan los responsables, metodologla, frecuencia, tiempos de contacto de los sanitizantes para realizar la limpieza y sanitización de las diferentes áreas de producción y almacenamiento? ¿Se dispone de procedimientos de preparación de las soluciones sanitizantes y detergentes? ¿Se llevan registros de la preparación y filtración esterilizante de las soluciones sanitizantes usadas en áreas asépticas? ¿Se dispone de validación de la eficacia y efectividad de los sanitizantes usados en áreas M asépticas? O se cuenta con protocolos de validación y cronogramas de cumplimiento a ser verificados en la renovación de la certificación? ¿Se suministran los implementos de aseo y limpieza necesarios? Se encuentran debidamente M almacenados e identificados por cada área de uso? ¿Se constata periódicamente el estado de ma=-n7te'-n..-:im-;-ie-n-:-to--:d-e-;l-os-;-im-p~l~e-m-e-n7"to-s-d'7e--;;lim-p""ie-z-a-+----t--+---I usados en las diferentes áreas productivas? M 2.8 ¿Se cuenta con dispOSitivos especiales (tapetes, soluciones desinfectantes, adhesivos, I duchas de aire, otros) para la reducción de agentes contaminantes? 2.9 ¿Se provee al personal (temporal y fijo) de la vestimenta de trabajo adecuada para cada área? M ¿La vestimenta de las personas en el lugar de trabajo es acorde al grado del aire del área respectiva para evitar contaminación del producto? Así: ¿Grado O: Se usa gorro, tapaboca y cubre barba; así como ropas de protección y calzados o cubrecalzados propios del área? ¿Grado C: El cabello, y cuando corresponda, la barba se cubre. Se usan trajes de una o dos piezas, cerrados en las muñecas y con cuello alto, y calzados o cubre calzados apropiados. ¿Grado A y B: Un cobertor de cabeza o escafandra cubre totalmente el cabello, y cuando corresponda, la barba; los bordes inferiores de dicho cobertor o escafandra se mantienen dentro del cuello del traje; se usan gafas, guantes esterilizados de goma o material plástico que no contengan talco, como también calzados esterilizados; las bocamangas de los pantalones se mantienen dentro de los calzados y los extremos de las mangas de las ropas se mantienen dentro de los guantes. La vestimenta retiene toda partícula que se desprenda del cuerpo humano? 2.10 ¿A cada empleado de la zona de grado A y B se le suministra vestimenta protectora limpia y C esterilizada para cada sesión de trabajo, o al menos una vez al dia si los resultados del control i lo justifican? ¿Los guantes se desinfectan regularmente durante las operaciones de trabajo, l' y las máscaras y los guantes se cambian para cada sesión de trabajo, como mlnimo? ¿El personal que labora en áreas asépticas cuenta con registros de entrenamiento en la postura del uniforme estéril? e ¿Se utilizan ropas desechables? En caso que no, ¿se soporta y se controla el número máximo 2.11 de ciclos de esterilización? ¿Se provee al personal de los elementos de protección personal requeridos de acuerdo al M 2.12 área de trabajo? ' ¿Existen procedimientos escritos sobre el manejo de la dotación de traba-:j-o-p-a-ra-e:-Ip-e-rs-o-n-a"";I-1--:c M=-+--+----l 2.13 en cada una de las áreas? 2.14 ¿Existen procedimientos escritos y registros documentados sobre el lavado y esterilización M de uniformes, de cada una de las áreas? ¿El doblado de los uniformes estériles se realiza en un área clasificada con el fin de prevenir la contaminación de estos con particulas? ._-.,.-_ _,.----:-_---,,,..--:--:::--1---:=_+-_+-_---1, ¿Sólo el número mrnimo necesario de personal, está presente en las áreas limpias? e 2.15 ¿Especialmente durante los procesos aséptiCOS? 2,16 ¿Cuentan con los contratos o documentos que soporten la prestación del servicio de lavado M de uniforme (si es el caso) y con los informes de su auditoria? I 3. INSTALACIONES Y SU MANTENIMIENTO M ¿Se dispone de planos arquitectónicos, de flujos de personal y materiales, de sistemas de 3.1 apoyo critico y rutas de evacuación? ¿Se encuentran debidamente codificados y aprobados? ¿Existen programas y procedimientos de mantenimiento preventivo y correctivo de las M 32 instalaciones de la planta de ¡¡reducción de antivenenos? ¿Se registran? M ¿Se dispone de procedimientos de recolección, manejo, clasificación y eliminación de 3.3 residuos generados por la empresa? M ¿Se encuentran limpias, libre de plagas y focos de contaminación las áreas adyacentes a la 3.4 planta? ¿Se tienen sistemas de prevención de contaminaciónpor industrias vecinas? I 3.5 ¿Se encuentran las áreas de producción, almacenamiento y laboratorios de control de calidad M 3.6 en buen estado de mantenimiento? 3.7 ¿Se tienen procedimientos escritos y registros de saneamiento y control de plagas? M 1--"'3.:..:.8:-----1-<. ... · E=s"'"=t-7á-'-n-ubicados conveniente y separadamente sanitarios y exclusas de ingreso para M personal? ¿Son suficientes de acuerdo al numero de personas y poseen suministro de aire filtrado? ¿Los vestieres y esclusas de ingreso a planta están dotados de secador (de aire o toallas M 3.9 desechables) y dosificadores de jabón y sanilizantes? ¿Se dispone de procedimientos y carteles alusivos al lavado de manos v colocación de la vestimenta? ¿Los banos se encuentran separados del área ··~de~..:;::p:...;r:.:od::::u:::c:.:.c:;::ió;:.n::::;.;.y-d-;-e-a7"lm-a-ce-n-a-m-;ie-n-:t-o-d-:-e-+--:M:-:--+---+---I 3.10 f-,,-,-,_ _-i-CCm=aterias primas y materiales y no tienen contacto directo? 3.11 ¿Existen vestieres y duchas para personal femenino y masculino? I DECRETO NÚMERO .l; ..... "- 8 21 DE 2017 HOJA No. 14 de 25 Continuación del decreto uPor el cual se establece el reglamento técnico de emergencia para la obtención del registro sanitario de antivenenos y se adopta el manual de Buenas Prácticas de Manufactura" ........ ... ...-... ... .. ... ... ------ - -_ -------------------------- ------------------- ----------------------- ---------- ------------------------­ l¡flIt:em_~t 3.12 ! 3.13 3.14 3.15 i i 3.16 ! 4. ! 4.1 4.1.1 i 4.1.2 i 4.1.3 ~ 4.2 4.3 4.4 4.5 4.6 4.7 4.6 '. ·1~J,.c~':.'~.r.U:!~'1¡E;s¡j4'i~ .'i;;·,' :;;:: ~.ct~>: M í M 4,16 I 4.17 4.18 4.19 4.20 4 21 / . 4.22 4.22.1 4.23 4.24 4.25 4.26 4.27 4.26 5. 5.1 5,2 i M I C C I I I M M M M M M I ¿Posee tanques de almacenamiento de agua potable? ¿Se sanitizan periódicamente? Se M llevan registros I ¿Qué procesos de Purificación del agua utiliza: Desionizada? ¿Destilada? ¿Bidestilada? ¿Por Osmosis Inversa? ¿Otro? ¿Existen procedimientos documentados de limpieza y sanitización de los tanques de C almacenamiento de agua grado farmacéutico? C ¿Se dispone de las especificaciones para cada tipo de calidad de agua usada (Potable, Purificada y WFI); as! como los análisis fisicoquimicos, microbiológicos, endotoxinas. y demás. de acuerdo a lo establecido en farmacopeas vigentes oficiales en Colombia? ¿Se cuenta con registros de monitoreo de los anteriores análisis y en caso de resullado fuera de espeCificaciones se toman las medidas correctivas? M ¿Están debidamente identificados 'i son adecuados los puntos de muestreo? ¿Existe un plan de muestreo del agua grado farmacéutico que especifique cuándo y cómo C tomar las muestras? C ¿Se hace ensayo de endotoxinas en el agua utilizada por cada fabricación de productos estériles? ¿Se documenta? ¿Hay procedimientos escritos para la limpieza y desinfección del sistema de obtención de M agua grado farmacéutico y de la tubería de conducción del agua utilizada en la fabricación? ¿Con qué frecuencia se realiza? "Se documenta apropiadamente? ¿La ducteria del sistema de obtención de ~a grado farmacéutico es de material sanitario? C ¿Cuenta con sistemas de desagoes 'i sifones adecuados, suficientemente protegidos? M ¿Tienen pisos con desniveles adecuados hacia el sifón o canal de desagüe? M C ¿El diseflo del sistema de obtención de agua para inyección. en su proceso final es la destilación o cualquier otro proceso igual o superior que tenga la capacidad efectiva para reducir endotoxinas bacterianas? I ¿Tienen suministro de vapor limpio? I ¿Qué tipo de caldera usa? M ¿Se efectúan controles al agua gue alimenta la caldera? I ¿En gué se utiliza el vapor limpio? ¿Se realiza análisis de calidad al condensado tal como prueba de endotoxina con una frecuencia mensual? C ¿El sistema de suministro de aire comprimido, está exento' de aceites y se controla la humedad? ¿Se filtra el aire comerimido Y.. nitrógeno a través de un filtro esterilizador antes de su uso? C M ¿Se dispone de los protocolos y reportes de calificación de: instalación, operación y desempeño del sistema de obtención de aire comprimido y nitrógeno? ¿Se realizan monitoreos periódicos fisicoquimicos, y microbiológicas de estos gases y se comprueba su esterilidad, cuando entra en contacto directo con el producto estéril? AREA DE ALMACENAMIENTO DE MÁTERIAS PRIMAS, MATERIALES DE ENVASE Y EMPAQUE Y PRODUCTO TERMINADO Cuenta con espacios suficientes y están debidamente separados y sefializados: ¿Recepción? M ¿Área de cuarentena? ¿Área de almacenamiento? ¿Área de devoluciones? ¿Area de rechazos? Áreas de muestras de retención? ¿Está restringida la entrada del personal ajeno a los almacenes? M 4.14 4.15 St , 'NQ¡éi' I 4.10 4.13 1 "lli' • ¿Existen sitios individuales para guardar los objetos personales? ¿Se encuentran limpios. ordenados y suficientemente ventilados? ¿Existe un sitio independiente de las áreas de producción destinado a talleres de mantenimiento y metrología? ¿Se encuentra este sitio limeio y. ordenado? ¿Se almacenan adecuadamente las herramientas y repuestos usados en el mantenimiento de los equipos de eroducción? ¿Están las áreas sociales (cafeteria. casino y de descanso) separadas de las áreas de producción y almacenamiento de materiales? ¿Se ingresa a dichas áreas con vestimenta diferente a la de las áreas productivas? La producción se realiza en áreas segregadas con el fin de evitar la contaminación cruzada? SISTEMAS DE APOYO CRJTICO ¿ Tiene un Sistema de ventilación de aire filtrado en las áreas de: P.esaje, muestreo de materias primas, fabricación. envase erimario y grafado? ¿Empaque? ¿Bodegas? ¿Laboratorio de Control de calidad fisicoguimícos '1/0 microbiológicos? ¿Se dispone de especificaciones de diferenciales de presión entre áreas de producción y en las unidades manejadoras de aire? ¿Se registran durante el eroceso? ¿Se llevan registros de temperatura y humedad en las áreas de producción y almacenes que los requieren? ¿Los instrumentos de medida de diferenciales de presión, temperatura y humedad relativa disponen de los respectivos certificados de calibración vigente y cubren los rangos de trabajo? ¿Se tienen procedimientos escritos de mantenimiento preventivos y correctivos de los diferentes sistemas de apoyo critico {sistemas de ventilación, aire comprimido. agua grado farmacéutico, vapor limpio; así como de los equipos de 'producción? ¿Se llevan registros? ¿Hay procedimientos escritos para el manejo de fuera de especificaciones en los sistemas de aire? ¿Cuáles? ¿Se mide Y.. registra diariamente la eficiencia de los sistemas de ventilación? ¿Cuáles son los niveles de filtración de las unidades manejadoras que asisten a las áreas limpias? ¿Qué tipo de suministro de agua cuenta la empresa: ¿Acueducto? ¿De pozo? ¿Otros? 4.12 i '" 4.9 4.11 ¡ , I ! I I ! e ! DECRETO NÚMERO G t..i_ 821 DE 2017 HOJA No. 15 de 25 Continuación del decreto "Por el cual se establece el reglamento técnico de emergencia para' la obtención del registro sanitario de antivenenos y se adopta el manual de Buenas Prácticas de Manufactura" ---...... _........._...... ----_..._---_ ..._----------------------------------_... ----------------_ ...._----_....- ............ _----- ..... ------------ ... --­ :~:"~m.,!'.h I';il/, ',;;""'{i,1" ;~f:, ;/:j¡;' .':j!:',Ci(;"·~, ',''If,i4(,·\!j.'..'~¡¡¡',(·<;h::~X>;:·::!,~ ,C;:QI,'~. ,'''1.d.ét!Ja;. , , . 5.3 ¿Las materias prímas sensibles a temperatura y humedad. luz y oxigeno se almacenan C correctamente? ¿Se registran las condiciones de almacenamiento? 5.4 ¿Disponen de un sistema de protección adecuado para manejar materiales inflamables? M ¿Están debidamente identificados los materiales y solventes inflamables? 5.5 ¿Las áreas se encuentran limpias. ordenadas y en buen estado de mantenimiento? M ¿Estanterías. Paredes, Pisos, Estibas, Techos, Ventanas, Puertas? 5.6 ¿Existen ventilación e iluminación adecuadas? M 5.7 ¿Está el área protegida del ambiente exterior? M 5.8 ¿las materias primas, materiales de envase y empaque y producto terminado se encuentran M almacenadas en estanterias separadas de las paredes con espacios suficientes para revisión y aseo? ¿Usan estibas? ¿Está el área protegida del ambiente externo? ¿Se usan sistemas refrigerados en caso de requerirlo? ,5.9 ¿Se encuentran las materias primas, materiales de envase y empaque y producto terminado M identificadas con: ¿Nombre? ¿Código? ¿Número de entrada al almacén? ¿Número de análisis? ¿Fecha de Análisis? ¿Número de lote? ¿Proveedor? ¿Fecha de reanalisis? ¿Cantidad aprobada? ¿Fecha de vencimiento? ¿Número de recipientes? Según corresponda. 5.10 ¿Qué sistema utilizan para el manejo de rotación de las materias primas FIFO o FEFO? ¿El M mismo se encuentra documentado? ¿Se despachan los productos terminados de acuerdo a su orden de ingreso (el primero que entra el primero que salel.? 5.11 ¿Están las materias primas. materiales de envase y empaque y producto terminado C localizadas e identifICadas de acuerdo al estado de calidad (aprobado. devoluciones. Cuarentena, Rechazado, etc)? 5.12 ¿Cuenta con procedimiento, registro y control de recepción. muestreo. almacenamiento, M entrega a producción o almacén aprobación y liberación de materias primas. materiales de envase 'f. empague 'f. producto terminado? 5.13 ¿Cuenta con un sistema de registro y control de inventarios para el manejo de productos M terminados? 5.14 ¿Cuenta para cada una de las áreas con prOCedimientos, control y registros de Temperatura C y Humedad de acuerdo con las materias primas y producto terminado almacenados? ¿Y se registran? 5.15 ¿Utiliza un sistema de rotulación conforme a las normas nacionales para el manejo de las C sustancias potencialmente peligrosas? 5.16 ¿La sangre o plasma se recibe en recipientes cerrados, previamente limpiados y C esterilizados? ¿Son identificados'f. almacenados adecuadamente? ¿Cuenta con procedimientos escritos que indiquen cómo actuar en caso de intoxicaciones? C 17 5.18 ¿Cuentan con medidas de seguridad para desechar los rótulos de Materias Primas. materiales C de envase y empaque y producto terminado? --;;''' ¿Se dispone de refrigeradores y/o cuartos fríos para el almacenamiento de los productos que C 5.19 requieren cadena de fria? ¿Se encuentran debidamente calificados y/o con registrador de temperatura? ¿Se dispone de la validación de cadena de fria de almacenamiento y transporte para los C i 5.20 productos Que lo requieran? 6. AREA DE DISPENSAC'ºN D PESAJE Y AREA DE MUESTREO ¿Existe un área de pesaje y muestreo debidamente identificada de acuerdo a su estado de 6.1 C , limpieza ylo uso 'i separada fisicamente? ¿ Está debidamente iluminada 'f. con un sistema de suministro y. extracción de aire calificado? M 6.2 ¿Existen procedimientos escritos para Manejo, limpieza y almacenamiento de utensilios C 6.3 usados en el pesaje o fraccionamiento de materias primas 'i. muestre()? I ¿Se encuentra el área dotada de las balanzas necesarias y con calibración vigente? C 6.4 ¿Se llevan registros de verificación de la calibración de las balanzas y básculas antes de su C 6 .5 1 uso? ¿Y se cuenta con cronogramas de calibración? ¿Se realizan estas calibraciones por empresas externas acreditadas, como mínimo una vez C 6.6 alailo? ¿Se dispensa contra la Orden de Producción y de acuerdo a los lineamientos establecidos en C 6.7 el procedimiento de dispensación de materias primas? ¿Y el pesaje se verifica por el jefe y/o supervisor del área? C ¿Se pesan y disponen separadamente cada una de las órdenes de producción de diferentes 6.8 lotes? M ¿Se transportan y entregan adecuadamente las materias primas dispensadas al área de 6.9 producción? ¿En recipientes limpios, secos, cerrados e identificados de tal manera que se evite contaminación y confusión? M ¿Utiliza el personal uniformes y elementos de protección adecuados para el pesaje o 6.10 muestreo de materias primas y material de envase? ¿Cuenta con un sitio especial para almacenar correctamente materias primas pesadas? M 6.11 ¿Están descritas las precauciones para la dispensación o muestreo de materias primas que requieren cadena de fria? M Se tienen definidas las cantidades a muestrear de acuerdo a los análisis a realizar? 6.12 AREAS DE PRODUCCION 7. M ¿Están definidas e identificadas las áreas para cada operación de manufactura? 7.1 M 7.2 ¿Se encuentran limpias. sanitizadas y ordenadas? M ¿Dispone de áreas destinadas para: ¿Almacenamiento productos en proceso? ¿Lavado de 7.3 utensilios y equipos de producción? ¿Lavado de envases primarios ¿purificación y preparación? ¿Envase? ¿Almacenamiento de envases limpios o estériles? ¿Esterilización de envases primarios y materiales de producción? ¿Revisión y Control Óptico? ¿Cuarentena? ¿Almacenamiento de materiales implementos de aseo? " 7.4 ¿Todas las instalaciones se disenan de tal forma que se evite el ingreso innecesario de C personal de supervisión o control? ¿En lo posible, el diseño de las áreas de grado A 'L B cJ'i: $1,' 'Nó"', i DECRETO NÚMERóJ;.; '- 821 DE 2017 HOJA No, 16 de 25 Continuación del decreto uPor el cual se establece el reglamento técnico de emergencia para la obtención del registro sanitario de antivenenos y se adopta el manual de Buenas Prácticas de Manufactura" _------_......-......_----_.._-.....---.........---------------............----...----------------------_......_--_ ..._------_..._... _---_...------... _----­ ., b'L!4Pítí.~',(! le> 9.;;;;0'~~L¡{ilJL1'¡f:ii7:: éJ.;: ;:/f~l~tt:it2¡;~;:i>~ "~\~;:>!fAX;.;':: •'~C~" "}$f ',:Nd:':, ...---_ ... ~É.:'. ~ 7.5 7,6 permite que todas las operaciones puedan ser observadas desde el exterior o a través de cámaras? ¿Todas las áreas limpias, todas las superficies expuestas deben ser suaves, impermeables y sin grietas, para reducir al mlnimo el desprendimiento o la acumulación de partlculas o microorganismos y permitir la aplicación constante de sustancias limpiadoras y desinfectantes, donde sea apropiado? Para reducir la acumulación de polvo y para facilitar la limpieza, las instalaciones ¿cuentan con un mínimo número de repisas, estantes, anaqueles y equipos que sean de fácil limpieza? ¿las puertas están construidas de tal forma que sus superficies puedan limpiarse fácilmente? NOTA: No deben existir puertas corredizas en áreas grado A, By C ni materiales de maderas en áreas clasificadas M M i 7,7 7.8 7.9 7.10 7.11 7,12 7,13 7,14 7,15 7,16 7,17 7.18 7,19 7,20 7.21 7,22 7,23 7,24 En caso de existir cielorrasos falsos, ¿éstos están cerrados herméticamente para prevenir la contaminación proveniente del espacio libre? ¿Se evita la instalación de sumideros y drenajes, o bien, se excluyen de las áreas donde se efectúan operaciones asépticas? Dónde haya necesidad de instalarlos, ¿se diseñan, ubican y mantienen de tal manera que se reduzca al mlnimo el riesgo de contaminación microbiana; cuentan con trampas con cierres de aire que sean eficientes y fáciles de limpiar, con el fin de prevenir el sObreflujo? ¿Todo canal ubicado sobre el piso es de tipo abierto y de fácil limpieza, y está conectado con drenajes que estén fuera del área, para impedir el ingreso de contaminantes microbianos? los vestieres destinados al cambio de vestimenta ¿están diseñados como esclusas de aire, para separar las diferentes etapas de dicho cambio, con miras a reducir al mínimo posible la contaminación de las ropas de protección con microbios y partículas? ¿Dichas esclusas se limpían eficientemente con descargas de aire filtrado? ¿Las instalaciones para el lavado de las manos están ubicadas solamente en las salas de cambio de vestimenta, nunca en los . lugares donde se efectúan trabajos asé~ticos? las esclusas no abren simultáneamente. ¿Se cuenta con un sistema de cierre interbloqueo para evitar a¡¡ertura de más de una puerta a la vez en áreas criticas? ¿Se mantiene una presión de aire positiva con relación a las áreas circundantes en todas las condiciones de operación, mediante el suministro de suficiente cantidad de aire filtrado y su limpieza efectiva con descargas del mísmo? Nota: Es posible que las recomendaciones concernientes al suministro de aire y a las diferencias de presión tengan que ser modificadas, en caso de que sea necesario albergar materiales tales como los patogénicos, altamente tóxicos o materiales virales o bacterianos vivos. ¿Se demuestra que los patrones de corriente de aire no presenten riesgo de contaminación? ¿Se tiene especial cuidado para asegurar que las corrientes de aire no distribuyan partlculas provenientes de personas, máquinas u operaciones que generan partículas, hacia un área de mayor riesgo para los I!roductos? ¿Entre una y otra área dónde la diferencia de presión de aire es importante (por ejemplo, fabricación y llenado), cuentan con instrumento indicador de presión, y los diferenciales de presión son registrados regularmente? Si se dispone de una correa transportadora, ¿no se permite que pase a través de una partición colocada entre un área de grado B y un área de procesado de menor grado de clasificación 6 la misma se somete a esterilización continua? ¿Se disponen de equipos para esterilización de uniformes y materiales de producción que garanticen eficientemente la esterilización ya sea por medio de vapor, calor seco u otros métodos? ¿Están validados los métodos de esterilización para cada una de las cargas usadas? ¿Todos los elementos que entran en contacto directo con el producto y que pueden ser fuente de contaminación son esterilizados previos a su uso? ¿las callerías, artefactos lumlnicos, púntos de ventilación, y otros servicios están disellados .}'ubicados de tal forma gue no causen dificultades en la lim~ieza? Siempre que sea posible, ¿el montaje de los equipos y el mantenimiento de los mismos es tal que las operaciones de mantenimiento y reparaciones, puedan llevarse a cabo fuera del área aséptica? ¿Si los equipos que necesitan ser desmantelados para su mantenimiento se esterilizan nuevamente desi!ués del ensamblaje, si esto es viable? Cuando el mantenimiento de los equipos se efectúa dentro de un área aséptica, ¿Se emplean desinfectadas ylo esterilizadas, y el área es sanitizada instrumentos y herramientas nuevamente? ¿los equipos criticos de producción (hornos, túneles de despirogenización, esterilizadores, autoclave, envasadora y liofilizador) cuentan con calificación de instalación, operacíón, desempeño? los demás equipos de producción cuentan con la calificación de instalación y operación V protocolos y cronogramas para la calificación de desempeño? ¿La(s) planla(s) de tratamiento de agua(n) esta(n) diseñada(s), construida(s) y mantenida(s) de tal forma que se asegure la prodUCCión confiable y de calidad apropiada? .¿Se procesa cada vez una orden de prOducción por producto? ¿Antes de comenzar un proceso unitario de fabrícación, se verifica si los equipos y el lugar trabajo están libres de productos, documentos o materiales correspondientes al proceso anterior que ya no se requieren para el proceso que está por iniciarse, y que los equipos están limpios y esterilizados, cuando se requiera y preparados para el uso? ¿Dicha verificación ylo despeje de linea se registra? ¿Durante el proceso y en el momento en que se lleva a cabo cada acción, se registran los datos indicados a continuación?: a) El nombre del producto. b) El número del lote que se está fabricando. I c) Fechas y horas de inicio de las etapas intermedias importantes, y de la finalización de la producción. ... M M M C C C C M C C C I .~ .. M C M C M M ! 821 DECRETO NÚMERO l; i.; ~ DE 2017 HOJA No. 17 de 25 Continuación del decreto «Por el cual se establece el reglamento técnico de emergencia para la obtención del registro sanitario de antivenenos y se adopta el manual de Buenas Prácticas de Manufactura" ....---- ...... ------------- ...--------;...,-------_ ... 7.25 7.26 7.27 7.28 7.29 7.30 _-_..._--------......_------------...---_..._-------------------_......._------.........--- .... _-------­ d) El nombre de la persona responsable de cada etapa de producción. e) Las iniciales del (los) operador (es) de las diversas etapas más importantes de la producción y, cuando corresponda, de la (s) persona (s) que verificó (verificaron) cada una de éstas operaciones (control de peso por ejemplo). f) El número de lote y/o número de análisis de control, y las cantidades de cada una de las materias primas que se hayan pesado (incluyendo el número de lote y la cantidad de cualquier material recuperado o reprocesado que se haya agregado). g) Cualquier operación o hecho relacionados con el procesado y los equipos utilizados. h) Los controles efectuados durante el procesado y las iniciales de la(s) persona(s) que los haya efectuado. como también los resultados obtenidos. i) La cantidad de producto obtenido en las diferentes etapas pertinentes de la fabricación (rendimiento). juntamente con comentarios o explicaciones acerca de las desviaciones significativas del rendimiento esperado. j) Notas detalladas acerca de problemas especiales. incluyendo una autorización firmada referente a toda desviación de la fórmula maestra. k) Ajuste de cantidades a fraccionar acorde a la potencia. ¿Una vez completado el procesado. dicho registro es firmado y fechado por la persona responsable de las operaciones de procesado? ¿La producción de antivenenos se lleva a cabo en áreas limpias? ¿El ingreso a las cuales se efectúa a través de cierres de aire herméticos, tanto para el personal como para los materiales? ¿Las diversas operaCiones de preparación de componentes (tales como recipientes y Cierres). preparación de productos. llenado y esteritización. se llevan a cabo en zonas separadas dentro del área limpia? Existen instrucciones escritas para el lavado, esterilización y/o despirogenización de materiales que ingresan al área limpia: ¿Uniformes? ¿Materiales de envase primario? ¿Componentes del sistema de filtración (carcasas y mangueras) y demás que entren en contacto con producto estéril? ¿Herramientas? ¿Otros? ¿Los materiales descargados de las autoclaves u hornos son transportados de manera que conserven su calidad de estériles hasta llegar al área grado A? ¿Como por ejemplo el uso de triple envoltorio para los materiales esterilizados por autoclave? ¿Las áreas limpias destinadas a la fabricación de preparaciones estériles se clasifican según las características exigidas de aire. en grados A, B, C. y O? ¿La calificación de las áreas limpias cumplen con las siguientes especificaciones del conteo de partículas no viables y viables?: Grado A (Estación de trabajo de corriente de aire laminar) B C O 1 Grado ¡A aire (UFC/m3) (a) 3.520 20 <1 3520 352000 3.520.000 29 2.900 29.000 100 I diámetro 90 mm (CFU/4hl (OHe) <1 10 200 <1 <1 5 25 50 M C C C ' 5 50 100 Guantes (5 dedOS) (UFC/9uanten B C en I I Sedimentación placas de . Placas de contacto (diámetro 55 mm) (UFC/placa) (b) C o Mues~reo de Máximo No. de partíCUlas permitidas por m3 (A) 0.5-5 um >5um C _1 (b) 5 i a) El estado "en reposo" es la condición donde la instalación está completa con el equipo instalado y operando acorde a las condiciones establecidas por el laboratorio y el proveedor, pero sin personal presente. b) El estado "en operación" es la condición en donde la instalación funciona en modo operativo definido y con el número de personal especificado presente. Las áreas y los sistemas de control ambiental asociados deben ser disetiados para alcanzar tanto las condiciones "en reposo" como "en operación". c) Las placas de sedimentación deben ser expuestas minimo 4 horas y se debe cubrir todo el proceso aséptico. d) La metodologia dada para la obtención del número máximo de partlculas permitido debe realizarse de acuerdo con la norma ISO 14644. ¿Los sistemas de corriente de aire laminar suministran una velocidad de aire homogénea de 7.31 aproximadamente 0.30 mIs para la corriente vertical y de aproximadamente 0.45 mIs para la corriente horizontal. pero la precisión de la velocidad del aire dependerá del tipo de equipo I--_ _ _+-e:c"'mpleado? 7.32 Para alcanzar los grados de aire B y C ¿el número de cambios de aire es generalmente más alto que 20 por hora en un área con un buen patrón de corriente de aire y filtros de aire particulado de alta eficacia (HEPA)? ¿El diferencial de presión entre áreas productivas críticas I-:=c=:--_+e.:::s~mayor a 5 Pascales? 7.33 ¿En la calificación del sistema de ventilación se realiza los siguientes ensayos: conteo de partículas no viables en reposo, cambios de aire por hora. tiempos de recuperación e integridad de filtros HEPA? C C C DECRETO NÚMERO. G l: 821 DE 2017 HOJA No. 18 de 25 Continuación del decreto uPor el cual se establece el reglamento técnico de emergencia para la obtención del registro sanitario de antivenenos y se adopta el manual de Buenas Prácticas de Manufactura" -------......._..._--------_ ..._---------------_... _------ .._... ---------_......................---------------_... _---------------------- .........--------­ '. 7.34 7.35 7.36 7.37 7.38 8. 8.1 8.2 8.3 8.4 8.5 8.6 9. 9,1 9.2 9.3 9.4 9.5 9.6 9.7 9.8 9,9 I 9.10 9.11 9.12 9.13 9.14 9.15 9.16 9.17 9.18 9.19 ,;,,',l< 'idé~I.¡i· , ic::, ,'S,,5 ~SCC"; ,,':$f .;,':Jlb\ ¿Qué tipo de esterilización utiliza para los envases primarios? Calor seco, calor húmedo, óxido de etileno, radiación otro ¿cuál? ¿Se valida cada uno de los procesos de esterilización? ¿Están las áreas suficientemente iluminadas. con presión, temperatura y humedad relativa adecuadas? ¿Se identifican riesgos de contaminación cruzada? ¿Se toman medidas para evitarla? ¿Se garantizan las condiciones asépticas durante el proceso productivo cuando el producto está expuesto? FRACCIONAMIENTO Y PURIFICACION ¿Se dispone de áreas, equipos y protocolos para realizar la separación de plasma? ¿Los registros~ermiten la trazabilidad en el Batch Record del ~roduct0? ¿Se realizan análisis al plasma: antes del sangrado y al pool del plasma?, ¿Se incluyen pruebas como concentración de prote/nas, ensayo de carga biológica. potencia de neutralización, contenido de proteínas, perfiles de corridas en SDS-PAGE o perfiles cromatográflcos de tamaño o exclusión molecular? ¿Se tienen especificaciones? ¿Se registran dichos análisis? ¿Se cuentan con procedimientos estandarizados de purificación de plasma para la obtención de inmunoglobulinas? ¿Se tienen registros en el Batch Record? ¿El proceso de purificación se encuentra estandarizado? ¿Se realizan controles en proceso? ¿Se documentan? PROCESO Y FORMULACION ¿La formulación corr~~ponde a la fórmula maestra aprobada? ¿De ser necesario se realiza ajuste de potencia durante elproceso'y formulación? ¿Todas las soluciones utilizadas en formulación pasan por un filtro que retiene microorganismos? ¿Se identifican adecuadamente las áreas de acuerdo al proceso. lote. nombre del producto etc? ¿Se identifican los materiales estériles para diferenciarlos de los no estériles? ¿Se tienen órdenes de Producción e instrucciones de manufactura para cada lote de producto? ¿Se tienen procedimientos para la manufactura de antivenenos a partir de plasmas polivalentes o monovalentes? ¿Durante todas las etapas del proceso se adoptan precauciones para reducir al mínimo la contaminación, incluso durante las etapas anteriores a la esterilización? ¿Las áreas de todos los procesos de producción de antivenenos están separadas o segregadas del resto de productos que se fabriquen en la empresa. entendiéndose por tal, instalaciones flsicas independientes de otras áreas de producción. incluidos equipos, sistemas y manejo de aire independiente, esclusas, acceso de personal y de materiales independientes, manejo de vestimenta y entrenamiento apropiado que incluya normas, procedimientos y precauciones a tomar para el personal que ingresa en dichas áreas. con el fin de evitar riesgos de contaminación desde y hacia dichas áreas? ¿Se dispone de protocolos y reportes de realización de simulación de proceso aséptico (llenado de medios estériles)? Se realiza como mlnimo anualmente su evaluación y siempre que tenga que efectuarse una comprobación como resultado de cambios significativos en el proceso de producción, instalaciones, equipos etc.? ¿Se simulan lo más fielmente posible las operaciones reales, teniendo en cuenta factores tales como: complejidad de las operaciones. el número de empleados que están trabajando, tiempo de duración entre otros (para procesos como liofilización, adiciones asépticas y otras, son simuladas de tal forma que no se afecten las propiedades del medio nutritivo)? ¿Es posible que en el(los) medio(s) seleccionado(s) se pueda cultivar un amplio espectro de microorganismos, incluyendo aquellos que se esperaria encontrar en un ambiente donde se efectúa el llenado? ¿Se incluye un número suficiente de unidades de produCCión para qUe se tenga un alto grado de seguridad, que de existir, podrian ser detectados aún los niveles bajos de contaminación? ¿Toda contaminación es investigada? Nota: Se recomienda un mlnimo de 3.000 unidades o el tamaño real del lote de producción en cada llenado de medio de cultivo. Se procura llegar al nivel cero de crecimiento, considerando inaceptable cualquier cifra superior a 0,1% de unidades contaminadas ¿Se verifica que la simulación de llenados de medios no incida negativamente en el proceso? ¿Las actividades efectuadas en áreas estériles se reducen al mlnimo. especialmente cuando se están efectuando operaciones asépticas y el movimiento de personal es metódico y controlado, con el fin de evitar el excesivo desprendimiento de partículas y organismos por efecto de la actividad demasiado vigorosa? ¿Se controlan regularmente los equipos de tratamiento de agua y el agua tratada. para verificar si existen sustancias químicas, contaminación biológica, o contaminación con endotoxinas, con el fin de asegurar antes de usarla, que el agua cumple con las especificaciones correspondientes al uso que se le quiere dar? ¿Mantienen registros de los resultados obtenidos y de las medidas ado?tadas? ¿Se toman precauciones para reducir al mlnimo la contaminación microbiológica "carga biológica" del granel y es verificada antes de la filtración esterilizante? Nota: El fabricante debe garantizar la esterilidad del producto terminado. ¿El intervalo entre el lavado, el secado y la esterilización de los componentes, recipientes y otros equipos, como también el intervalo entre la esterilización y el uso, son lo más breves posibles, y se someten a un límite de tiempo acorde con las condiciones de almacenamiento comprobadas? ¿Todo gas utilizado para purgar o recubrir un producto se pasa a través de un filtro esterilizador? y es com?robada dicha esterilización? e I e e e I M e e e C C C e C M e e e e C ! e e ! e e e C e I e e I DECRETO NÚMERO L; J '- 821 DE 2017 HOJA No. 19 de 25 - Continuación del decreto °Por el cual se establece el reglamento técnico de emergencia para la obtención del registro sanitario de antivenenos y se adopta el manual de Buenas Prácticas de Manufactura" ----------------------------------- ...----.._------_......... _---_ ... ... ------_...... ... _..... _----------------- ....... _--------- ......_----_ ... _-----­ _- _--_ ,j"i10i(YJ'B1i"':fI;9.;;,.i.".y~i,~~,¡/ . 1 9 .20 9.21 9.22 9.23 9.24 9.25 9.26 10. 10.1 10.2 10.3 10.4 11. 11.1 11.2 11.3 11.4 11.5 12. 12.1 12.2 ¿Todos los componentes, recipientes de productos a granel y cualquier otro articulo que sea necesario en las áreas estériles donde se efectúan trabajos asépticos, se esterilizan y de ser posible se introducen a dichas áreas a través de esterílizadores de doble puerta Incrustados en la pared o utilizan el envoltorio triple por ejemplo? ¿Siempre que sea posible, se evita cualquier desviación de las instrucciones o procedimientos? ¿Cuándo haya que efectuar alguna desviación, ésta es aprobada por escrito por la persona designada, con participación del departamento de control de calidad. cuando sea apropiado? ¿No se llevan a cabo operaciones con diferentes productos simultánea o consecutivamente en la misma área a menos que no haya riesgo alguno de confusión o contaminación cruzada? ¿El etiquetado se efectúa lo más pronto pOSible despuéS de las operaciones de envasado y cierre? ¿Si se demora el etiquetado, se adoptan medidas apropiadas para asegurar que no haya confusión o error en el etiquetado? ¿Se verifica si es correcta la impresión (de los códigos y fechas de caducidad. por ejemplo), ya sea que se efectúe en forma independiente o como parte del proceso de envasado, y esa verificación se registra? ¿Si la impresión se efectúa manualmente, se verifica a intervalos regulares? ¿Si durante la conciliación se observa alguna discrepancia significativa o inusual entre la cantidad del producto a granel y los materiales de envasado impresos y el número de unidades producidas, el hecho se investiga hasta encontrar una explicación satisfactoria antes de autorizar la expediCión de los productos? ¿Los registros de producción y control son examinados, y si un lote no cumple con las especificaciones establecidas, se somete una investigación completa? ¿Esta investigación, si es preciso, debe extenderse a otros lotes del mismo producto y de otros productos que pudieran haber tenido alguna vinculación con el efecto o la discrepancia? ¿La investigación efectuada se registra p~escrito, incluyendo las conc:lusiones de la misma y su seguimiento? CONTROLES EN PROCESO ¿Se dispone de procedimientos escritos de los controles en proceso para cada etapa de fabricación (Pesaje, producción, envase, filtración, esterilización, despirogenizacion, liofilización, y acondicionamiento secundario) en el que se establezca: responsables, frecuencia, cantidades a muestrear, especificaciones etc.? ¿Se registran? ¿Los equipos y/o instrumentos usados en los controles en proceso cuentan con certificados con calibración vigente yio calificación? ¿Se dispone de cronograma de calibración? ¿Se verifican los atributos de calidad durante el proceso de codificado? ¿Quedan registros en el Batch Record? ¿Se realiza control de los rendimientos y la conciliación de las cantidades para asegurar que no haya discrepancias que superen los limites aceptables? ESTERILlZACION ¿Qué tipo de esterilízación se realiza al producto? filtración esterilizante y subsiguiente llenado aSéptico? ¿Otra cuál? ¿Todos los procedimientos de esterilización están validados? El método de esterilización es conforme a lo autorizad!) ~ra su fabricación y comercialización? ¿Antes de aprobar un método de esterilización. se demuestra que es adecuado para los materiales en cuestión y que es eficaz para alcanzar los niveles de esterilización deseados en todas las partes de cada tipo de carga a ser procesada? ¿Este trabajo de verificación se repite a intervalos preestablecidos, o anualmente como mlnimo. también cuando se han introducido modificaciones importantes en los equipos o en la carga. Así mismo. se mantienen i registros de los resultados obtenidos? ¿Los indicadores biológicos son considerados solamente como factores adicionales para el control de la esterilización? ¿En caso de que se utilicen, se toman precaUCiones estrictas para evitar que sean causa de contaminación microbiana? ¿son almacenados y usados de conformidad con las instrucciones del fabricante, y su desempeño es verificado mediante controles positivos? ¿Se cuenta con un medio inequivoco de distinguir los productos y materiales que han sido esterilizados de los que no lo han sido? ¿Cada canasta, bandeja. u otro tipo de transportador se etiqueta claramente con el nombre del material, el número del lote y una indicación de si ha sido o no esterilizado? ¿Son usados indicadores tales como cinta de autoclave. cuando sea apropiado. para indicar si un lote (o sublote) o material ha sido sometido o no a un proceso de esterilización? ESTERILIZACION TERMICA ¿Cada ciclo de esterilización térmica es registrado mediante equipos apropiados, y con la debida precisión. como por ejemplo en una tabla de tiempoltemperatura con una escala de tamaño adecuado impresa del instrumento? ¿Se inclul'..en dentro del batch record? ¿La temperatura es registrada mediante una sonda colocada en el punto más frio de la carga o de la cámara cargada, habiéndose determinado este punto durante la validación? preferiblemente ¿la temperatura es verificada, comparándola con otra temperatura tomada mediante otra sonda independiente colocada en la misma posición? ¿La mencionada tabla de tiempo! temperatura impresa del instrumento de medida, o bien una fotocopia de la misma, forma parte del registro del lote? ¿Son empleados también indicadores químicos o biológicos, Qero éstos no reemplazan los controles efectuados por medios ffsicos? ¿Dejan transcurrir suficiente tiempo para que toda la carga alcance la temperatura requerida antes de empezar a medir el tiempo de esterilización? ¿Para cada tipo de carga determinan dicho tiempo? ¿Luego de la fase de alta temperatura de un ciclo de esterilización térmica. toman precauciones para evitar que una carga esterilizada se contamine durante el enfriamiento? ¿Todo líquido o gas de enfriamiento que toma contacto con el producto se esteriliza, a menos que pueda demostrarse que no se autorizarla el uso de un recipiente con fugas? I 12.3 12.4 12.5 !dJ~~ÜI C C I ! I I C M C C C C C C M I C e C C e C C C e I DECRETO NÚMERo.:.~· ,-. 82 1 DE 2017 HOJA No. 20 de 25 Continuación del decreto "Por el cual se establece el reglamento técnico de emergencia para la obtención del registro sanitario de antivenenos y se adopta el manual de Buenas Prácticas de Manufactura" ----------...---------------------------...------------_...----------...------------_..._---...-------------------------------------­ ~ ...tltn.@t¡'; .{,,\?;;;.:.,~:-:.: 13. 13,1 13,2 ;;:';jLi¡f~:~ '~t1IíO" . ' :,'~,'>,~:{¡'~,:'1,"",',':; >;~"L,'I ESTERILIZACION CON CALOR HUMEDO ¿la esterilización con calor húmedo es utilizada solamente para materiales que puedan mojarse y para soluciones acuosas? ¿Para controlar éste proceso se tiene en cuenta tanto la temperatura como la presión? ¿la lectura es comparada regularmente con el registrador de la tabla durante el periodo de esterilización? ¿Si se trata de esterilizadores que tienen un drenaje en el fondo de la cámara, se verifica que sea necesario registrar también la temperatura en esta posición, durante todo el periodo de esterilización? ¿Cuándo forma parte del ciclo una fase al vacío, se efectúan controles regulares para verificar si la cámara pierde presión (prueba de fugas)? ¿los productos a ser esterilizados, siempre que no se trate de recipientes herméticamente cerrados, se envuelven en un material que permita la eliminación del aire y la penetración de vapor, pero que impida la recontaminación después de la esterilización? ¿Todas las partes de la carga están en contacto con el agua o el vapor saturado a la temperatura requerida y por el tiempo requerido? ESTERILlZACION EN CALOR SECO ¿Cuando se emplea el proceso de esterilización en calor seco, el aire circula dentro de la cámara y mantiene una presión positiva, para impedir la entrada de aire no estéril? ¿El aire suministrado es pasado por un filtro que retenga microorganismos yes calificado bajo todos los parámetros aire grado 8? ¿Se califica regularmente (anualmente como minimo)? Si el proceso de esterilización con calor seco tiene por objeto también la eliminación de pirógenos, ¿Como parte de la comprobación se efectúan pruebas de impugnación empleando endotoxinas? ESTERllIZACION POR RADIACION ¿Utilizan la esterilización por radiación"? ¿Esta se usa principalmente para la esterilización de materiales y productos sensibles al calor únicamente? ¿Se permite emplear éste método cuando la ausencia de efectos nocivos sobre el producto ha sido confirmada experimentalmente? ¿Si la esterilización por radiación se encarga a un contratista independiente, el fabricante es responsable de asegurar que se cumplan las normas de la sección, y que el proceso de esterilización sea validado? ¿Se especifican las responsabilidades del operador de la planta de radiación (de emplear la dosis correcta, por ejemplo)? ¿la dosis de radiación es medida durante el procedimiento de radiación? ¿Se emplean dosímetros que sean independientes de la tasa de radiación. que indiquen una medida cuantitativa de las dosis recibidas por el producto mismo? ¿los dosímetros se insertan en la carga en número adecuado, y suficientemente cercanos unos a otros para asegurar que haya un dosímetro en la cámara en todo momento? ¿Cuándo se trata de dosímetros plásticos. se emplean dentro del tiempo limite después de su calibración? ¿Se verifican las absorbancias del dosimetro poco después de su exposición a la radiación? ¿los indicadores biológicos se emplean solamente como un control adicional? ¿los discos de colores sensibles a la radiación se usan para distinguir entre los envases que han sido sometidos a la radiación y aquellos que no? ¿dichos discos no se toman como i indicadores de decisión final de una esterilización adecuada? ¿la información obtenida forma ~rte del registro del lote? ¿En los procedimientos de validación se aseguran que se tengan en cuenta debidamente los efectos de las variaciones en la densidad de los envases? ¿los materiales se manipulan de tal forma que se evite la confusión entre los materiales que han sido irradiados y los que no? ¿Cad¡il recipiente cuenta con un sensor de radiación que indigue que ha sido sometido al tratamiento con radiación? ¿la dosis total de radiación se administra dentro de un lapso preestablecido? ESTERILlZACION POR OXIDO DE ETILENO ¿El6xido de etileno se utiliza únicamente cuando ningún otro método es viable? ¿Durante el procedimiento de validación se demuestra que el gas no surte ningún efecto nocivo para el : material y/o producto y que las condiciones y el tiempo asignado a la desgasificación son suficientes para reducir el gas residual y los productos de reacción hasta limites aceptables definidos para el tipo de producto o material? ¿Dichos limites son incorporados a las especificaciones? Es esencial el contacto entre el gas y las superficies a esterilizar; ¿se loman precauciones para evitar la presencia de organismos que puedan estar envueltos en materiales tales como cristales o proteína seca. ¿Se verifica que la naturaleza y cantidad de los materiales de envasado no influyen significativamente en el proceso? ¿Antes de su exposición al gas. se establece un equilibrio entre los materiales. la humedad y temperatura requeridos por el proceso? ¿El tiempo empleado en esta operación se considera en relación con la necesidad de reducir al mínimo posible el tiempo transcurrido antes de la esterilización? ¿Cada ciclo de esterilización es controlado mediante indicadores biológicos, utilizando un número adecuado de piezas de prueba en toda la carga? ¿la información obtenida por este medio se hace earte integra el registro dellole? ¿Los indicadores biológicos son almacenados y usados de conformidad con las instrucciones del fabricante, 'L su desempeño es verificado mediante controles positivos? ¿Para cada ciclo de esterilización se mantienen registros del tiempo empleado para completar el ciclo, de la presión, de la temperatura. y de la humedad dentro de la cámara durante el proceso. como también de la concentración de gas? ¿la presión y la temperatura se registra en una tabla durante todo el ciclo? ¿Estos datos forman parte del registro del lote? ¿Después de la esterilización. la carga es almacenada en forma controlada y con la debida ventilación. para permitir que el gas residual y los productos de reacción disminuyan hasta el nivel definido? ¿Este proceso se comprueba? <Ce'"> Ir$'" J"cF C I i i C I 14. 14,1 14,2 15. 15,1 15,2 15.3 15,4 15.5 ~5.6 15.7 15.8 i 15.9 15.10 16. 16.1 16.2 16,3 16.4 16,5 16.6 16.7 C C C C C C I i C I C I C C C C C . I C i C C C C C I DECRETO NÚMERO ,_/ ". 821 .- . DE 2017 HOJA No. 21 de 25 Continuación del decreto "Por el cual se establece el reglamento técnico de emergencia para la obtención del registro sanitario de antívenenos y se adopta el manual de Buenas Prácticas de Manufactura" -_..... _-------...... _-------_............. _------ ....------_......_-----------_..._-_.......... _- ........_--........._--------------------------...-----....---_... _---­ ~rfm~I',,\;F,r~~~:_~~~~~;~"I~nl.p~!,;~~;J~ilJ}~{;Íi)';,~;f,¡:~(:::ii1.~"?;.i:,;iJ.,i;:J';c()'r,,$J;;'lI·NO: •..··l 17.1 17.2 17.3 17.4 17.5 i 18. 18.1 18.2 ! 18.3 19. 19.1 19.2 I I r 19.3 19.4 19.5 1 19 6 . 19.7 I 19.6 I 19.9 19.10 19.11 19.12 20. 20.1 20.2 20.3 20.4 i 20.5 20.6 20.7 20.6 20.9 20.10 20.11 20.12 ¿Se verifica que los productos pueden ser esterilizados en el recipiente final, preferiblemente por esterilización térmica? Cuando tal caso no sea posible, ¿las soluciones son filtradas a través de un filtro estéril con poros de tamaño nominal 0.22 micras (o menos), o de uno que tenga caracterlsticas equivalentes de retención de microorganismos, y cargados en recipientes previamente esterilizados? Debido a los potenciales riesgos adicionales que podría significar el empleo del método de filtración, a diferencia de otros métodos de esterilización, ¿emplea un filtro de doble capa de filtración o efectúa una segunda filtración con otro filtro retenedor de microorganismos, inmediatamente antes del llenado? ¿No se emplean filtros que desprendan fibras? ¿El uso de filtros que contienen asbesto se descarta totalmente? ¿Se controla la integridad del filtro empleando un método apropiado, tal como la prueba de punto de burbuja deSPUés de cada uso? ¿ Los filtros esterilizantes son usados ~ descartados posteriormente? ACABADO DE PRODUCTOS ESrERILES ¿los recipientes son cerrados garantizando su hermeticidad? ¿Se verifica la integridad de algunas muestras empleando procedimientos adecuados? ¿Los recipientes cerrados herméticamente al vacío se verifican mediante el control de muestras de los mismos, para establecer si el vacío se ha mantenido después de transcurrido un tiempo predeterminado? ¿Los recipientes nenas del antiveneno se inspeccionan individualmente? Si la inspección es visual, ¿se efectúa bajo condiciones adecuadas y controladas de iluminación? ¿Los inspectores se someten a controles regulares de visión, con anteojos puestos si los usan normalmente, y durante las inspecciones se tienen descansos frecuentes? Si se utilizan otros métodos de inspección. ¿éstos se comprueban y los aparatos empleados se controlan a intervalos regulares? EQUIPOS ¿La instalación de los equipos se hace de tal manera que el riesgo de error y contaminación sea mlnimo? ¿Los equipos de producción no presentan riesgos para los productos? ¿Las partes de los equipos de producción que entran en contacto con el producto no son reactivos, aditivos. ni absorbentes, hasta tal punto Que puedan influir en la calidad del producto? ¿Siempre que sea posible. los equipos defectuosos son eliminados de las áreas de producción y control de la calidad, o al menos identificados claramente como tales? ¿Existen procedimientos escritos sobre cambios, limpieza y mantenimiento de: Filtros del sistema de ventilación filtros de equipos y de los filtros usados en producción? ¿Se registran? ¿Los equipos son de material adecuado y las partes que están en contacto con el producto pueden desarmarse y limpiarse completamente? ¿Pueden esterilizarse? .. I ¿Están los equipos debidamente identificados según el estado de limpieza en que se encuentran? ¿Los equipos y materiales son de uso exclusivo.f!ara el área? ¿Están los equipos debidamente identifICados con el nombre del producto que se está elaborando? ¿Se realizan controles microbiológicos periódicamente a la superficie de los equipos? ¿Se registran los resultados? Se tienen definido las eSl'eciflcaciones y los puntos de muestreo? ¿Se dispone de reportes de calificación de instalación, operación y desempefio de los sistemas de flujo laminar? ¿Incluye: integridad de filtros. conteo de partículas viables y no viables. laminaridad de flujo de aire y calibración de instrumentos? ¿Anualmente como mínimo? ¿Se dispone de los respectivos procedimientos, de manejo. limpieza, esterilización y mantenimiento de cada uno de los equipos? ¿Se encuentra validado el proceso de limpieza de los frascos viales? DOCUMENTACION ¿Se dispone de un procedimiento de buenas prácticas de documentación y registros? ¿Existe un procedimiento para la preparación, la revisión y actualización periódica de los orocedimientos escritos? ¡.Retiran los procedimientos escritos no vigentes? ¿Cada procedimiento escrito se encuentra debidamente codificado, lleva la fecha de emisión y vigencia, nombre, firma y cargo de la(s) persona(s) responsable(s) y autorizada(s) para la elaboración. revisión V aprobación? ¿Están los procedimientos escritos debidamente ubicados a disposición del personal que lo requiera? l.EI ~ersonal conoce los ~rocedimientos escritos de su competencia? ¿Están estos procedimientos escritos en un lenguaje claro y concreto para su fácil comprensión? ¿La empresa verifica que las personas pertinentes conozcan y entiendan los procedimientos escritos? ¡.Se deian registros? Son claros y legibles los originales y. co~ias? ¿Se tiene un listado maestro de Procedimientos Estándar de Operación que indique la vigencia V fecha de emisión? Realizan control de la distribución de documentos garantizando que no haya para consulta documentos obsoletos? Los documentos extemos que están involucrados en mantenimiento. validaciones. calificaciones calibraciones y análisis realizados por terceros u otros considerados técnicos cuentan con la verificación y aprobación de personal técnico involucrado? I C I i I I C e C e C C C C M C M M C M C C ! .~ ..­ M M M C M C ! C C M C C M M M i DECRETO NÚMERO 1 """. 821 DE 2017 HOJA No. 22 de 25 Continuación del decreto uPor el cual se establece el reglamento técnico de emergencia para la obtención del registro sanitario de antivenenos y se adopta el manual de Buenas Prácticas de Manufactura" ---_..._--------- _..._--------_...-...__..._---......----------_..._ _........-_..._-....._--------- ....._......_.._----------_..._---------------------­ .... trt~. 21. 21.1 21.2 21.3 21.4 21.5 22. 22,1 22.2 22.3 22.4 22,5 22.6 23. 23.1 23.2 23.3 23.4 23.5 23.6 23.7 23.8 ~3.9 23.10 23.11 23.12 23.13 23.14 23.15 23.16 23.17 23.18 23.19 23.20 23.21 .... ~i[ ',i'(!, . _ ;ftfj~I.5ifis" <ii~~'*'~,i;;;;;; i;~tj¡¡t~~;l'.?:¡l~;i¡~I:,:~C!'!y~r·:~I,I!··I":;:ittQ;¿;'i. "."" ETIQUETAS Y EMPAQUES ¿Existen criterios definidos escritos para el muestreo y la clasificación de defectos en las M etiquetas y empaques? ¿Existen las especificaciones y sus tolerancias escritas para la aceptación o rechazo de las C etiquetas y empaques? ¿Se documentan los resultados obtenidos en los controles realizados a las etiquetas y M ern[lliques? ¿Se registran las entradas de empaques y etiquetas, anotando la procedencia de la cantidad M recibida y la fecha de recibo? ¿Se cierran, sellan e identifican debidamente los componentes que han sido muestreados? M MATERIAS PRIMAS Y MATERIAL DE ENVASE PRIMARIO ¿Existen procedimientos escritos para la clasificación de los defectos de material de envase C y empaque primario? ¿Existe un registro de proveedores de materias primas debidamente clasificados y M calificados? ¿Tienen escritas las especificaciones y procedimientos oficiales o propios para la adquisición M y análisis de materias primas? ¿Se cierran, sellan e identifican debidamente los componentes que han sido muestreados? C ¿Se documentan y archivan adecuadamente los resultados de los ensayos? M ¿Existe un inventario actualizado y completo de todas las materias primas y. materiales? M CONTROL DE CALIDAD ¿El laboratorio de control de calidad es independiente en sus instalaciones flsicas, de las I demás áreas de la planta? ¿Existe dentro de esta área los equipos e implementos de seguridad necesarios? ¿Extintores, M Cam!!anas de extracción, Duchas de ojos, Gafas de seguridad, Máscaras de seguridad? ¿El personal de Control de Calidad siempre utiliza estos implementos de seguridad? C ¿Las condiciones de seguridad en el trabajo son aceptables? C ¿El Laboratorio. de Control de Calidad está bajo la responsabilidad de un Quimico C Farmacéutico? C ¿El Jefe de Control de Calidad tiene autonomía en sus decisiones? ¿El persona! de control de calidad recibe capacitación periódica? ¿Se documenta? C ¿Se tiene instalaciones y equipos calificados para la realización de los análisis fisicoquímicos, C microbiólogo, biología molecular, esterilidad y endotoxinas de materias primas, materiales y producto terminado? O se tiene informes de calificación de instalación y operación, así como protocolo con cronograma de cumplimíento para la calificación de desempeño hasta la renovación de la certificación? C ¿Se disponen de áreas para el almacenamiento de muestras de retención de materias primas, patrones de referencia, reactivos, cepas, medios de cultivos? ¿Se llevan registro de las condiciones ambientales? M ¿Las muestras de retención de materiales son suficientes para permitir al menos dos análisis completos? Las muestras de retención de producto terminado son suficientes para permitir al menos un nuevo análisis compl"to y otro análisis que !!ermitagarantizar la calidad? C ¿Se dispone de especificaciones y procedimientos para el análisis de: Materias primas, Material de Envase y Empaque, Producto en Proceso (cuando se requiera), Producto a Granel y Producto terminado? ¿Se tienen en cuenta estas especificaciones? Se liene en cuenta lo establecido para productos estériles de acuerdo a las farmacopeas oficialmente aceptadas en Colombia? C ¿Utilizan patrones primarios o secundarios? C ¿Se disponen de los procedimientos para: Muestreo de Materias primas, Material de Envase y Empaque, Producto a Granel, Producto Terminado, Agua, Aire, esterilidad, endotoxinas etc. i ¿Se aplican estos procedimientos? ¿Se registran? C ¿Se cuentan con procedimiento para el Manejo de equipos de análisis y su programa de calibración? ¿Se registran estos procedimientos? M ¿Se tiene establecida las especificaciones del titulo de neutralización del plasma como materia prima para conformar el materíal de partida? M ¿Cuentan con certificados de calidad de los venenos usados para la inmunización de los animales, ya sea como material para evaluación o para el desarrollo de preparaciones referencia? M ¿Cuenta con registros de control de calidad para los venenos y los sueros extraídos de animales? C ¿Se realizan los controles de calidad al producto a granel y producto terminado como: neutralización (ED so), concentración de proteina, pureza, determinación de contaminantes, prueba de pirógenos, prueba de esterilidad, concentración de excipientes, osmolaridad, pH, determinación de trazas de agentes usados en manufactura. inocuidad, partículas subvisibles i y visibles, perfiles de corridas en SDS-PAGE o perfiles cromatográficos de tamano o exclusión molecular, contenido de humedad (cuando aplique) y tiempo de reconstitución (cuando aplique}? M ¿En la prueba de esterilidad de producto incluyen no sólo muestras representativas de todo el lote, sino también muestras tomadas de las partes del lote consideradas como más expuestas al riesgo de contaminación, como por ejemplO: a) En el caso de productos que han sido llenados asépticamente, entre las muestras se incluyen las provenientes de recipientes llenados al inicio, medio y al final del lote y luego de alguna interru~ión imeortante del trabajo? C ¿La prueba de esterilidad a la que somete el producto es considerada sólo como fa última de una serie de medidas de control mediante las cuales se asegura la esterilidad? ¿y sólo se interpreta como parte de un conjunto que incluya los registros de las condiciones ambientales yel !!rocesado de los lotes? ¿Cuentan con procedimientos y registran los controles de calidad específicos a los lotes de C i veneno como: concentración de proteína, evaluación de la actividad bioquímica. actividad DECRETO NÚMERO .GU_ 86J­ 2017 HOJA No. 23 de 25 Continuación del decreto "Por el cual se establece el reglamento técnico de emergencia para la obtención del registro sanitario de antivenenos y se adopta el manual de Buenas Prácticas de Manufactura" ... ... ....... ... .... ... .. ... ... ... ... ...... ---_ _---------------- _---- _-- _----------_ ----- -_ _------------_ ---- ----_ _------------ ---_ -----------------­ :;CNdro.~r; I;,:!',),''''i'.,·i;¡,':,;~¡~t;t:~':.¡;:ér.: .. ';~¡'á1~lQri':i\;~j~.í\,¡J:.~1¡l.,f&:J;:./·;;¡;·,·;'r·{'¡';'i~t;·,;" ':~ C:~i: ,', ~$tc "¡: mi· ""l'J;, biológica, perfiles de corridas en SDS·PAGE o perfiles cromatográficos de tamaño o exclusión molecular, entre otros? , 23.22 ¿Se realiza análisis de los tltulos neutralizantes del antiveneno? ¿Se realizan al plasma? C 23.23 ¿Se disponen de procedimientos para el Manejo de equipos de análisis y de su programa de C calibración? 23.24 ¿Se cuentan con procedimientos para el Manejo de reactivos, patrones de referencia y C muestras de retención? 23.25 ¿Se lleva trazabUidad de todos los datos V resultados de los ensayos analiticos realizados? C 23.26 ¿Firman todos los resultados las personas responsables (Quien los efectuó, quien los revisó M y quien los aprobó?)? .. ._ _..,---+--:::_+-_!-_--, 23.27 ¿Se encuentran debidamente rotulados los recipientes de las soluciones reactivos y los C I patrones de referencia? I 1--23 .28 ¿Se recopilan y revisan los documentos de la historia del lote por parte de la persona C autorizada? 23.29 ¿Cada lote solamente es liberado por la persona autorizada? C 23.30 ¿Se cuenta con procedimientos escritos que indiquen las medidas que son aplicadas cuando C hay resultados fuera de especificaciones y su investigación? ¿Existen procedimientos escrito:.:s::q:::u::::e:.:..:.:::as·:::e.Lg..::u'-"'rec...:n:..:.q:..:u::::e~lo:::.s"710~t:.:.e;".s7h-a=-n=-s:-:idO':'o-a-p-ro-;b:-a:-d;-:o-s-p-:o-r-;;;C:-o-n:-tr-ol:+--:C~+-+----i 23.31 de Calidad? 24. VALIDACIONES ¿Se dispone del plan maestro de validaciones el cual incluye objetivos. responsables, lipos C de validaciones a realizar (prospectivas o concurrentes) y da alcance a los procesos de validación de: limpieza, técnicas analiticas, procesos de fabricación de antivenenos, sistemas de apoyo crítico etc.; as! mismo establece los controles de cambios a realizar y la evaluación 24.1 del estado validado? 24.2 ¿Se dispone de validaciones de los sistemas de ~ico? C Cuentan con validaciones de procesos y metodologías analíticas? O en su defecto , protocolos y cronogramas de cumplimiento a ser verificados en la renovación de la 24.3 certificación? 24.4 I i.Los Procesos de importancia critica se validan: ProsQectiva y/o Concurrentemente? ¿Se registra y se valida toda modificación importante del proceso de fabricación, incluyendo M equipos o materiales que puedan influir en la calidad del producto ylo reproducibilidad del 24.5 proceso? 24.6 ¿Se tienen registradOS, evaluados y archivados los resultados de las validaciones realizadas? C ~~~.~~~VA~L~I=DA~C~I~O~N~D~E~P~R~O~C~E~SO~D~E~L~L~EN~A~D~O~A~S=E~P~T~IC~07-__~_____ '~__~~~~____' - - '____ i 24.1 Existen procedimientos escritos y registros de validación cuando se usan los siguientes I procesos: '24.1.1 ¿Esterilización por calor seco? C I I 24.1.2 ¿Esterilización por Vapor? C 24.1.3 ¿Esterilización por óxido de etileno? C I 24.1.4 ¿EsterilizaciónJl..or radiaciones? ___ C 24.2 ¿Existe procedimiento escrito y registros de validación de los procesos de llenado aSéQtico? l-....::C~..l.-_~_-i 26. ESTABILIDAD 26.1 ¿Existen procedimientos escritos para definir las características de estabilidad de los C antivenenos? I l' r ¡......,,2""6-.2---+-;::,¿E=x;;,,;i....:st:-'e·::.n=co~n.:....d::-ic-:'io-n-e-s-e-s-p-e-c7'"ia";"Ie-s-d";"e-al:-m-a-ce-n-am-:"ie-n";"to-p-ar-a-'l:-a-s-m-u-es-:-tr-as---Cd:-e-r-et7'"e-n-c:-:¡ó-n=?-¿-;s;:-o-n+--:c~+-+----i 26.3 26.4 26.5 26.6 26.7 26.8 I 26.9 26.10 ! 26.11 27, 27.1 27.2 27.3 27.4 27.5 27.6 28. 28.1 adecuadas estas condiciones...?--.l(,,·S=:e:...:.:re::;:9t::is:.!t7.ra:c:n:-.:.?_......,.-:-_~.....,--:---:--:-:-_-:-_ _-;-_.,-----;--+_=-+_-+__-1 ¿Se lleva un registro apropiado de las condiciones de humedad relativa y temperatura de esta C área de almacenamiento? ¿Se dispone de protocolos y registro para el desarrollo de las pruebas de Estabilidad de cada C producto? ¿Existe un procedimiento escrito para establecer la fecha de expiración de los antivenenos? C ¿Cuenta con el área, los equipos, procedimientos y reactivos apropiados para el desarrollo C de los estudios de estabilidad? ¡.Existe un contrato apropiado para el desarrollo de estos estudios? (si aplica) C C En caso de presentarse una modificación significativa del proceso de manufactura, de los equipos y de las condiciones del área de fabricación, un reprocesamiento, un cambio de proveedor de materias primas y materíal de envase. etc.• ¿se realiZan nuevos estudios de estabilidad? C ¡.Se realizan estudios de estabitidad on-go.JrlJt? ¿Se documentan apropiadamente estos nuevos estudios? C ¿Se realizan evaluaciones y conclusiones de cada uno de los estudios de estabilidad de C producto terminado? ¿y producto intermedio, cuando lo requiera? BIOTERIO C i. Cuenta con áreas separadas,,~yz,..:::ex::c::!:lu:::s:::iv~a::;:s~?-:-_--;_:--_ _-:-~;:-:-:;-::.....:::-::-::-::::::-:-;:-::-:-:.::-+-;;;-.t-_+_--1 C ¿Existe un procedimiento escrito para establecer el origen y proveedor de los animales de ensayo? ¿Está Documentado? C ¿Existen procedimientos escritos para la limpieza. desinfección y mantenimiento en general del Bloterio? C ¿Se tienen sistemas de ventilación y temperatura adecuados? ¿Se registran las condiciones ambientales? C ¿Se documenta apropiadamente la humedad relativa, la temperatura y el nivel de ruido del Bioterio? ¿se tienen definido sus especificaciones? C ¿Existen procedimientos escritos para la inspección de los animales en cuanto a salud, peso. alimentación y periodO de descanso?¿Se documenta esta actividad? GARANTIA DE CALIDAD ¿Existe en la empresa-':'un:'::"'pf,-og-'ra-m-a-d7"e-;G"arantia de Calidad? C I I I i ~r " : DECRETO NÚMERO v ..... ·821 ( DE 2017 HOJA No. 24 de 25 Continuación del decreto "Por el cual se establece el reglamento técnico de emergencia para la obtención del registro sanitario de antivenenos y se adopta el manual de Buenas Prácticas de Manufactura" ............... .. ........--_.... ... .... .... ... ... ..... ... ......... ... .... _ _------------_ -----_..-¡:i!&;'l;,!,:~¡;}~t~f¿ ;)ji _--_ _-------_ -_ ­ _------------- ----_ ­ ­ _----------- _------- -------­ Ai; '. .í"~ ; ~. ¡¡·\;;¿;lSi¡:;i)i:¡;;i:¡~;;,¡\' .,;'?(,:'tJ;;:jc'>t:§2 < i:,Cc;\: "SI' .;/;NQ;ci'. ¿Existe una persona responsable del mismo? e ¿Están claramente definidas y escritas las funciones y responsabilidades de Garantía de C Calidad? 28.4 ¿ReJ:!orta directamente a la Gerencia de la EmJ:!resa? C 28.5 ¿Se divulga a todos los niveles de la empresa? ¿Se evalúa su comprensión por parte de todos C '. los involucrados? 28.6 ¿Se realizan periódicamente auto inspecciones? ¿Con que frecuencia? C 28.7 ¿Existen procedimientos escritos para el desarrollo de las auto inspecciones donde se defina. C Alcance, responsables, metodologla, clasificación de los hallazgos, seguimiento a las acciones correctivas y preventivas derivadas de los hallazgos, tiempos de implementación y I su frecuencia? ¿Se registran? 28.8 ¿Se implementa la actualización o modificación de los procesos de fabricación y de los C I procedimientos operativos después de una com~leta evaluación y aprobación? 29. QUEJAS Y RECLAMOS I 29.1 ¿Existe un procedimiento escrito que plasme la polltica de la empresa para el manejo de M quejas y reclamos relacionados con los productos potencialmente defectuosos? ¿Se tiene definido el responsable de atenderlas, investigar la causa y decidir qué medidas se deben tomar? ¿Y si es del caso se considera el retiro del producto del mercado? ¿Se registran? I 29.2 ¿Se registran detallada y totalmente todas las decisiones y medidas tomadas como resultado M de una queja?¿Se archivan? 29.3 ¿Control de calidad y producción hacen J:!arte de los res20nsables de su evaluación? M 29.4 ¿Si se descubre un defecto en un lote o si se sospecha que un defecto existe, se tiene en M cuenta si otros lotes también tienen que controlarse para definir si han sido afectados por dicho defecto? 29.5 Se revisan periódicamente con el fin de evaluar las recurrencias? Se informan a las M autoridades sanitarias? 30. RETIRO DE PRODUCTOS DEL MERCADO 30.1 ¿Existe un procedimiento escrito que plasme la política y metodología de la empresa para el C retiro de Ploductos del mercado? 30.2 ¿Se revisa y se evalúa la eficiencia del Sistema de retiro? M 30.3 ¿Se registra el desarrollo del proceso de retiro y se redacta un informe sobre el mismo? M I 30.4 ¿Existe un registro que incluya la conciliación entre las cantidades producidas, distribuidas y M retiradas del mercado? ! 30.5 ¿Se cuenta con un listado (nombre, dirección, teléfono) de las autoridades competentes para e I dar aviso del retiro de productos del mercado, así como informar el motivo? 30.6 ¿Existe un Procedimiento escrito ~ara la destrucción de los ~roductos retirados? C ¿Se lleva un registro de las destrucciones? M 30.7 31. DEVOLUCIONES ¿Cuenta con un área separada para devoluciones y/o reclamos debidamente identificada? Y M I 31.1 con acceso restringido? 31.2 ¿Se registran y documentan las devoluciones y sus causas? M M 31.3 ¿Cuenta con políticas y procedimientos escri1~para el manejo de las d~voluciones? ¿Cuenta con personal responsable para el manejo de las devoluciones y las medidas a tomar? ­ M 31.4 FABRICACION y ANALlSIS POR CONTRATO ~-'--~ 32. ¿El contrato de fabricación y análisis de calidad está correctamente definido, acordado y M 32.1 controlado con el fin de evitar malentendidos Que pudieran resultar en un trabajo o Análisis de calidad insatisfactoria? s análisis por contrato, incluyendo cualquier propuesta de cambio en las M ¿Todos 32.2 disposiciones técnicas o de otro tipo, son concordantes con la autorización de comercialización dell!roducto en cuestión? ¿El contrato permite que el contratante audite las instalaciones del contratista? Se dispone de M 32.3 los registros? rercol'ltratante ¿El contratante posee evidencias de evaluación de la competencia del contratista pará llevar C 32.4 a cabo el trabajo o pruebas requeridas, para la aprobación de las actividades del contrato, contractualmente el contratista está obligado a aplicar los principios de control de calidad establecidos por farmacopea y dicho cumplimiento es verificado por el contratante? ¿Existen evidencias en cuanto a que el contratante provee al contratista toda la información M 32.5 necesaria para llevar a cabo correctamente las operaciones contratadas y cualquier otro requisito legal? ¿Existen soportes en cuanto a que el contratante se asegura de que el contratista esté al tanto de los problemas asociados con el producto, trabajo o pruebas Que pudieran representar un i peliaro ~ara las instalaciones, equipo, personal, otros materiales u otros productos? El Contratista ¿Durante la evaluación del contratista, el contratante obtiene evidencias de Que este cuenta 32.6 con instalaciones adecuadas. equipos, conocimientos. experiencia y personal competente . para llevar a cabo satisfactoriamente el trabajo ordenado? M ¿El contratista verifica que el contratante tenga la autorización legal para manufacturar y 32.7 realizar los análisis de calidad de los antivenenos? M ¿El contratista tiene evidencias en cuanto a la verificación que los trabajos encomendados al 32.8 contratante son ejecutados por éste y no por otros terceros y en cuyo caso participa de la evaluación y aprobación del subcontratista y el contrato incluye esta disposición? M ¿los acuerdos concertados entre el contratista y subcontratistas aseguran que la información 32.9 de la manufactura y la información analítica se encuentran disponibles en la misma manera que entre el contratante original y contratista? 28.2 28.3 I ! I i I I I I , I e I DECRETO NÚMERb OG 821 DE 2017 HOJA No. 25 de 25 Continuación del decreto ffPor el cual se establece el reglamento técnico de emergencia para la obtención del registro sanitario de antivenenos y se adopta el manual de Buenas Prácticas de Manufactura" r--s2.11 : ¿Existe contrato escrito entre el contratante y el contratista donde se establecen claramente C i las responsabilidades de cada parte? 32.12 C ¿El contrato establece el procedimiento de liberación del producto para la venta o emisión del certificado de análisis? ¿El contrato establece claramente la forma en la cual la persona autorizada de liberar cada lote de producto para la venta o de emitir el certificado de análisis, ejerce su responsabilidad total y asegura que cada lote fue manufacturado y revisado en cumplimiento con los requerimientos de autorización de liberación del producto al mercado o analizado y emitido el certificado de análisis acorde a la metodOlogía de análisi:=s-"'e..,s;.=ta:;::b.:.;:le:.::;C1::.;::·d:.::a,.:.?+--:-:::--+-_+-_--j 32.13 ¿los aspectos técnicos del contrato son elaborados por personal competente en tecnologia M farmacéutica, análisis y Buenas Prácticas de Manufactura? r 1-=32=-.-'-14-:-- ¿"'la:':':s=m:'::odalidades de producción y análisis están en concordancia con la autorización de M comercialización y de acuerdo entre ambas partes? 32.15 M ¿El contrato describe el responsable de la compra, el análisis y la liberación de los materiales y la realización de los controles de producción y calidad, incluyendo los controles durante el proceso? . 32.16 ¿Se encuentran disponibles para el contratante los registros de fabricación, análisis, M distribución y las muestras de referencia? ·CC: Criterios de Calificación