Por el cual se establece el trámite para la obtención del registro sanitario de

Objeto. El presente decreto tiene por objeto establecer el trámite ante el Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos - INVIMA, para la obtención del registro sanitario de antivenenos utilizados en el tratamiento de accidentes causados por animales ponzoñosos, se simplifica el procedimiento para su renovación o modificación y se dictan medidas para garantizar su disponibilidad.

Campo de aplicación. Las disposiciones aquí previstas aplican a las personas naturales y jurídicas que desarrollen actividades de producción, almacenamiento, distribución, importación, comercialización y uso de antivenenos utilizados en el país para el tratamiento de accidentes causados por animales ponzoñosos y a las autoridades sanitarias que ejercen funciones de inspección, vigilancia y control.

Definiciones. Para la aplicación del presente decreto, se tendrán en cuenta, además de las definiciones establecidas en el Decreto 677 de 1995 o la norma que lo modifique o sustituya, las siguientes: 3.1. Antiveneno. Fracciones purificadas de inmunoglobulinas o fragmentos de inmunoglobulinas a partir del plasma de animales que han sido inmunizados con un veneno o una mezcla de venenos. 3.2. Inmunoglobulina. Molécula de anticuerpo que se obtiene al inmunizar a un animal (generalmente un équido) contra el veneno o mezcla de venenos de un animal ponzoñoso. La inmunoglobulina G (lgG) es el tipo de anticuerpo más abundante. DECRETO NÚMERÓ 386 DE 2018 HOJA No. ª -ª de Continuación del decreto "Por elcual se establece el trámite para la obtención del registro sanitario de antivenenos, se simplifica el procedimiento para su renovación o modificación, y se dictan medidas para garantizar su disponibilidad" 3.3. Toxina. Sustancia tóxica, que puede ser una proteína, que es producida por las células vivas u organismos y es capaz de causar enfermedad cuando entra en contacto con algunos tejidos del cuerpo. A menudo también es capaz de inducir anticuerpos o antitoxinas neutralizantes. 3.4. Veneno. Secreción tóxica de una glándula especializada, que al ser inoculado provoca efectos tóxicos. Los venenos generalmente comprenden muchos componentes, entre ellos proteínas y péptidos de estructura y toxicidad variable. Capítulo 2 Procedimiento para la solicitud de registros sanitarios de antivenenos

Procedimiento para la solicitud de registro sanitario de antivenenos nuevos. Las solicitudes de registros sanitarios de antivenenos nuevos se evaluarán ante el Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos - INVIMA, cumpliendo con los requisitos señalados en el presente decreto y siguiendo el procedimiento establecido en el artículo 128 del Decreto - Ley 019 de 2012 o la norma que lo modifique o sustituya, y en las disposiciones del Código de Procedimiento Administrativo y de lo Contencioso Administrativo -CPACA.

Procedimiento para la solicitud de registro sanitario de antivenenos incluidos en normas farmacológicas. Las solicitudes de registros sanitarios de antivenenos incluidos en normas farmacológicas se evaluarán ante el INVIMA, cumpliendo con los requisitos señalados en el presente decreto y siguiendo el procedimiento establecido en el artículo 127 del Decreto - Ley 019 de 2012 o la norma que lo modifique o sustituya, para lo cual se debe observar el siguiente trámite: El interesado, una vez haya obtenido el concepto favorable de la Comisión Revisora del INVIMA para la Evaluación Farmacológica, debe presentar la solicitud de registro sanitario, con la información y documentación farmacéutica y legal establecida en el presente decreto. Si la documentación o información se encuentra incompleta al momento de su recepción, ellNVIMA procederá conforme con lo dispuesto en el artículo 15 de la Ley 1755 de 2015 o la norma que la modifique o sustituya. 1. Recibida la solicitud, con sus respectivos soportes, el INVIMA procederá a efectuar la evaluación legal y farmacéutica, procesará los resultados de las dos evaluaciones y si necesita información adicional o aclaración de los documentos presentados, requerirá por una sola vez al interesado para que suministre la información faltante, para lo cual el solicitante contará con sesenta (60) días hábiles. Si dentro de este plazo, el interesado no allega la información solicitada, se entenderá que desiste de la petición y, en consecuencia, ellNVIMA procederá a declarar el abandono de la petición ya devolver al interesado el expediente. 2. Radicada la información a que alude el numeral anterior, el INVIMA procederá a efectuar el estudio de la documentación farmacéutica y legal, y esa entidad contará con un término de treinta (30) días hábiles para negar o aprobar el registro solicitado. 3. En caso de negación del registro sanitario, el interesado podrá interponer los recursos previstos en el artículo 74 de la Ley 1437 de 2011.

Vigencia de los registros sanitarios. Los registros sanitarios que se expidan conforme a este decreto, tendrán una vigencia de cinco (5) años, contados a partir de la fecha en que el acto administrativo que lo concede quede en firme. DECRETO NÚMERO' . 386 DE 2018 HOJA No. ~ de ª Continuación del decreto ffPor el cual se establece el trámite para la obtención del registro sanitario de antivenenos, se simplifica el procedimiento para su renovación o mOdíficación, y se dictan medidas para garantizar su disponibilidad" Capítulo 3 Evaluación farmacológica, farmacéutica y legal para la obtención del registro sanitario de antivenenos

Evaluación farmacológica. Es el procedimiento mediante el cual la Comisión Revisora del INVIMA, se forma un juicio sobre la eficacia y seguridad de un antiveneno, teniendo en cuenta las siguientes características del producto: 7.1. 7.1.1. 7.1.2. 7.1.3. 7.1.4. 7.1.5. 7.2. 7.2.1. 7.2.2. 7.2.3. 7.2.4. 7.2.5. Eficacia Indicaciones, contraindicaciones, interacciones, precauciones y advertencias Estudios que soporten la eficacia del producto contra los venenos de mayor importancia médica del país Estudios de caracterización fisicoquímica que incluyan el contenido de proteína y el grado de pureza del producto Dosificación Se debe incluir ensayos (estudios pre-clínicos) específicos que soporten técnicamente la capacidad neutralizante contra el veneno involucrado. Seguridad Efectos adversos Toxicidad inespecífica (inocuidad) Condiciones de almacenamiento Restricciones especiales Resumen de la calidad

Evaluación farmacéutica. Es el estudio que realiza eIINVIMA, que permite conceptuar sobre la capacidad técnica del fabricante, del proceso de fabricación y la calidad de un antiveneno. Para el efecto, el solicitante deberá contar con la certificación vigente de Buenas Prácticas de Manufactura - BPM Y aportar la siguiente información: 8.1. Forma farmacéutica y presentación comercial. 8.2. La composición o fórmula cuali-cuantitativa del producto, identificando nombre del antiveneno, por unidad. 8.3. Fórmula del lote estandarizado de fabricación. 8.4. Especificaciones y resultados del material de referencia empleado como patrón para el control de calidad (estándar in-house) del principio (s) activos (s). 8.5. Descripción detallada y definición de parámetros para la selección de animales, obtención de venenos, plasma, suero, ingrediente farmacéutico activo (inmunoglobulinas o sus fracciones); y validación del proceso de fabricación, (incluyendo las etapas de purificación, precipitación, filtración, formulación, llenado, envase y cierre). DECRETO NÚMERO~ <. 386 DE 2018 HOJA No. §. de -ª Continuación del decreto "Por el cual se establece el trámite para la obtención del registro sanitario de antivenenos, se simplifica el procedimiento para su renovación o modificación, y se dictan medidas para garantizar su disponibilidad" 8.6. Especificaciones de calidad y resultados de los controles de calidad sobre las materias primas (venenos, plasma, suero e inmunoglobulinas o sus fracciones y auxiliares de formulación) y al sistema de envase/cierre, aportando los certificados analíticos emitidos por fabricantes y proveedores. 8.7. Especificaciones de calidad, descripción de los controles realizados al producto durante el proceso de fabricación (en todas las etapas desde la obtención del veneno hasta el producto terminado) y los resultados de dichos controles. 8.8. Metodología de análisis del producto terminado. El fabricémte deberá presentar una descripción detallada de las metodologías empleadas y su validación o la farmacopea oficial vigente utilizada. 8.9. Estudios de estabilidad natural que permita determinar el periodo de vida útil del producto terminado y, cuando aplique del producto reconstituido. 8.10. Boceto a escala del proyecto de etiquetas y proyectos de los envases y empaques, de acuerdo con la regulación que para el efecto establezca el Ministerio de Salud y Protección Social.

Evaluación legal. Comprende el estudio jurídico que realiza el INVIMA a la siguiente información y documentación que deberá presentar el interesado en obtener un registro sanitario de un antiveneno: 9.1. Para los antivenenos que se produzcan en el país: 9.1.1. Nombre del producto para el cual se solicita registro y modalidad del mismo. 9.1.2. Nombre o razón social de la persona natural o jurídica a cuyo nombre se solicita el registro. 9.1.3. Nombre del laboratorio farmacéutico o industria fabricante, o copia(s) del (los) contrato(s) de fabricación cuando el producto sea fabricado por terceros. En dicho contrato deben indicarse los productos a fabricar, las etapas de manufactura que realizará y si se encargará de los controles de calidad. El fabricante deberá contar con el certificado de Buenas Prácticas de Manufactura - BPM, de acuerdo con la reglamentación que establezca el Ministerio de Salud y Protección Social. 9.1.4. Poder especial a un abogado para gestionar el trámite, si se va a adelantar el trámite mediante apoderado. 9.1.5. Certificado expedido por la Superintendencia de Industria y Comercio -SIC, en el cual conste que la marca está registrada a nombre del interesado o que éste ha solicitado su registro, el cual se encuentra en trámite. Cuando el titular de la marca sea un tercero deberá adjuntarse la autorización para el uso de la misma.· 9.2. Para los antivenenos que se importen al país, se deberán cumplir los anteriores requisitos y además aportar los siguientes documentos: 9.2.1. Certificado de Venta Libre -CVL o Certificado de Producto Farmacéutico -CPF expedido por la autoridad competente del país de origen. 9.2.2. Certificado de análisis emitido por el fabricante o por quien haya sido contratado para tal fin. DECRETO NÚMERO· . 386 DE 2018 HOJA No. §. de ~ Continuación del decreto "Por el cual se establece el trámite para la obtención del registro sanitario de antivenenos, se simplifica el procedimiento para su renovación o modificacíón, y se dictan medidas para garantizar su disponibilidad" 9.2.3. Resumen del protocolo de fabricación firmado por el responsable del laboratorio fabricante. Parágrafo. Los documentos expedidos en el extranjero deberán aportarse debidamente apostillados y legalizados con la respectiva traducción oficial, conforme con lo previsto por el Ministerio de Relaciones Exteriores, o la norma que la modifique o sustituya. Capítulo 4 Renovación y modificación de registros sanitarios

Renovación de registros sanitarios de manera automática. Las solicitudes de renovación de los registros sanitarios de antivenenos utilizados en el tratamiento de accidentes causados por animales ponzoñosos, se surtirán de manera automática, para lo cual el interesado diligenciará el formato definido por el INVIMA, y siempre y cuando se cumplan con las siguientes condiciones: 10.1. Conservar las características del producto aprobadas durante la vigencia del registro sanitario. 10.2. Cumplir con lo señalado en los artículos 129 y 130 del Decreto - Ley 019 de 2012. 10.3. Contar con el certificado de Buenas Prácticas de Manufactura - BPM, de acuerdo con la reglamentación que establezca el Ministerio de Salud y Protección Social. 10A. Presentar los resultados de estudios de estabilidad natural que se hayan realizado a partir del momento en el que se otorgó el registro sanitario. Estos corresponden a los estudios de estabilidad de seguimiento, en el cual se incluirá por lo menos un lote al año.

Vigencia de la renovación de los registros sanitarios. El INVIMA, expedirá la correspondiente renovación al registro sanitario, por un término de cinco (5) años, contados a partir de la firmeza del acto administrativo que lo concede. Parágrafo. Si se hubiere vencido el registro sanitario sin que se presente la solicitud de renovación, se abandone la solicitud, se desista de ella o ésta no se hubiere presentado en el término previsto, el correspondiente producto no podrá importarse al país ni fabricarse, según el caso.

Revisión posterior de requisitos. El INVIMA, una vez otorgue la renovación al registro sanitario, realizará la verificación del cumplimiento de los requisitos establecidos en el presente título y podrá solicitar información al interesado quien contará con un plazo de un (1) mes para suministrarla. DECRETO NÚMERO' ~ 386 DE 2018 HOJA No. I de ª Continuación del decreto "Por el cual se establece el trámite para la obtención del registro sanitario de antivenenos, se simplifica el procedimiento para su renovación o modificación, y se dictan medidas para garantizar su disponibilidad" Si como consecuencia de la revisión posterior se comprueba que el titular de la renovación del registro sanitario incumple los requisitos o ,no da respuesta al requerimiento de información, mediante acto administrativo debidamente motivado y basado en el enfoque de riesgo, procederá a cancelar el registro sanitario, cumpliendo el procedimiento administrativo que para el efecto establezca el INVIMA.

Modificaciones al registro sanitario de antivenenos utilizados en el tratamiento de accidentes causados por animales ponzoñosos. Las modificaciones a los registros sanitarios de antivenenos utilizados en el tratamiento de accidentes causados por animales ponzoñosos, se surtirán de manera automática, para lo cual el interesado diligenciará el formato definido por el INVIMA, y con revisión posterior de la documentación que soporta el cumplimiento de los requisitos exigibles, siguiendo para el efecto el procedimiento de revisión posterior de requisitos de que trata el artículo anterior, yen los siguientes casos: 13.1. Cambios en el nombre o razón social, o dirección, o domicilio de titulares e importadores. 13.2. Cambios en nombre o razón social de fabricantes, envasadores, empacadores o acondicionadores . . 13.3. Cambios de nomenclatura en la dirección del fabricante o del envasador, empacador, acondicionador, titular, importador; aportando el respectivo soporte. 13.4. Cesiones, adiciones o exclusiones de titulares, empacadores, acondicionadores e importadores. 13.5. Cambio en la presentación comercial, siempre y cuando se mantenga la composición y el volumen por unidad. 13.6. Cambios en indicaciones, contraindicaciones, precauciones y advertencias para el mismo principio activo, forma farmacéutica y concentración cuando tengan concepto favorable de la Comisión Revisora del INVIMA. 13.7. Eliminación de insertos que contengan aspectos farmacológicos, cuando estos se encuentren declarados en la etiqueta, rótulo o empaque. 13.8. Marca de productos. 13.9. Reducción de vida útil, siempre y cuando se conserven las condiciones inicialmente evaluadas y aprobadas por eIINVIMA. Parágrafo. Las modificaciones al registro sanitario en casos diferentes a los anteriormente enunciados, se surtirán por el procedimiento establecido en el artículo 18 del Decreto 677 de 1995 o la norma que la modifique o sustituya. Capítulo 5 Buenas prácticas de manufactura, control de calidad de lotes y agotamiento de existencias de producto y empaques en el mercado.

Buenas Prácticas de Manufactura - BPM. Los fabricantes de antivenenos utilizados para el tratamiento de accidentes causados por animales ponzoñosos, ubicados en el país o fuera de él, deberán obtener la certificación de Buenas Prácticas de DECRETO NÚMERO· 386 DE 2018 HOJA No. ª de ~ Continuación del decreto "Por el cual se establece el trámite para la obtención del registro sanitario de antivenenos, se simplifica el procedimiento para su renovación o modificación, y se dictan medidas para garantizar su disponibilidad" Manufactura - BPM, de acuerdo a los requisitos y procedimientos que para el efecto defina el Ministerio de Salud y Protección Social. Parágrafo. La certificación que para el efecto expida el INVIMA tendrá una vigencia de tres (3) años y para su renovación deberá solicitarla dentro de los seis (6) meses anteriores a su vencimiento.

Liberación de lotes. Los fabricantes e importadores de antivenenos utilizados en el tratamiento de accidentes causados por animales ponzoñosos que se utilizan en el país, deben presentar las muestras y/o la documentación soporte de cada lote para la respectiva liberación por parte del INVIMA, de manera previa a su comercialización, conforme con los lineamientos que defina esa entidad.

Agotamiento de existencias de producto y empaques en el mercado. Los antivenenos a los que se les haya otorgado el registro sanitario podrán agotar las existencias del medicamento con el número del registro sanitario inicialmente asignado, hasta la vida útil del producto aprobada por el INVIMA. En el caso de tener material de empaque con el número de registro sanitario inicialmente asignado, dicha situación deberá ser informada· al INVIMA, con el fin de permitir el agotamiento, de acuerdo con el procedimiento que para tal fin señale esa entidad. Parágrafo. Si vencido el registro sanitario permanecen existencias en el mercado, el INVIMA permitirá a los interesados disponer de ellas dentro del plazo de vida útil aprobada en el registro sanitario. Capítulo 6 Farmacovigilancia, inspección, vigilancia y control, provisión de antivenenos, donaciones e integración normativa

Farmacovigilancia. El titular del registro sanitario de antivenenos utilizados en el tratamiento de accidentes causados por animales ponzoñosos, reportará al INVIMA, en la periodicidad que este defina, los eventos adversos presentados con el producto y los informes de seguimiento a su uso, incorporando información de diferentes fuentes de notificación, según lo establecido en la normatividad vigente sobre Buenas Prácticas de Farmacovigilancia que expida el Ministerio de Salud y Protección Social. Hasta tanto se expida la normatividad específica, el titular de registro sanitario deberá implementar un seguimiento activo de las reacciones adversas que se presenten por el uso de los antivenenos y notificarlas al INVIMA. Los titulares de registro sanitario deben enfatizar sus actividades de vigilancia post­ comercialización, debido a su importancia en la evaluación de la efectividad y la seguridad de los antivenenos.

Inspección, vigilancia y control. Corresponde al INVIMA ejercer las funciones de inspección, vigilancia y control, en coordinación con las entidades territoriales de salud, y en desarrollo del Modelo de Inspección, Vigilancia y Control Sanitario, definido por el Ministerio de Salud y Protección Social.

Medidas sanitarias y procedimiento sancionatorio. Las autoridades sanitarias adoptarán medidas de seguridad e impondrán las sanciones correspondientes, de conformidad con lo establecido en los artículos 577 y sucesivos de DECRETO NÚMERO·" 386 DE 2018 HOJA No. ª ª de Continuación del decreto "Por el cual se establece el trámite para la obtención del registro sanitario de antivenenos, se simplifica el procedimiento para su renovación o modificación, y se dictan medidas para garantizar su disponibilidad" la Ley 9 de 1979 o la norma que la modifique o sustituya, siguiendo el procedimiento contemplada en el Código de Procedimiento Administrativo y de lo Contencioso Administrativo -CPACA.

Provisión de antivenenos. Las Entidades Administradoras de Planes de Beneficios - EAPB deben garantizar que los prestadores de servicios de salud que conforman su red, mantengan la disponibilidad y permitan la provisión oportuna de los antivenenos para la atención de los accidentes ofídicos en todo el territorio nacional, y en el caso de que dichos medicamentos no estén cubiertos por el Plan de Beneficios de Salud con cargo a la Unidad de Pago por Capitación -UPC, las entidades departamentales y distritales de salud deben a su vez, asegurar su disponibilidad, provisión y distribución. Asimismo, los prestadores de servIcIos de salud, con el propósito de facilitar las actividades de farmacovigilancia, deben registrar en la historia clínica del paciente, el nombre del laboratorio fabricante, la identificación y el número de lote del antiveneno utilizado. Parágrafo. En caso de incumplimiento de lo aquí dispuesto, la Superintendencia Nacional de Salud y las demás entidades competentes, adoptarán las medidas correspondientes e iniciarán los procesos sancionatorios a que haya lugar.